Корреляционный анализ взаимосвязи клинических данных, носительства ВПЧ-инфекции и состояния микробиоты влагалища у пациенток с сочетанием глубокого эндометриоза и интраэпителиального поражения шейки матки

Введение

Эндометриоз — доброкачественный патологический процесс, при котором ткань, по морфологическим и функциональным свойствам подобная эндометрию, определяется вне полости матки. Заболевание имеет хронический, гормонозависимый, медленно прогрессирующий характер, которое поражает до 190 млн (10%) женщин во всем мире [1][2].

Высокая частота рецидивирования эндометриоза остается одной из ключевых проблем современной гинекологии. Несмотря на использование комбинированной терапии, включающей хирургическое вмешательство и медикаментозное лечение, риск возврата заболевания высок. Статистика показывает, что послеоперационные рецидивы в течение первых двух лет фиксируются у 15–22% пациенток, возрастают до 36–48% к пятилетнему сроку и достигают 50–56% в период наблюдения свыше пяти лет [1][3].

Существует множество предположений о возникновении эндометриоза: иммунологическая, целомической метаплазии, трансплантационная, токсическая, инфекционная, но в настоящее время не одна из них не нашла однозначного подтверждения. Тем не менее, данные теории позволяют говорить об эндометриозе как о системном заболевании, когда совокупный вес генетических аномалий и негативных внешних факторов, преодолевающий пороговые значения, приводит к его клинической манифестации [4]

Предполагается, что дисбиотические процессы урогенитального тракта могут быть связаны с нарушением регуляции иммунной системы и изменением метаболизма эстрогенов. Учитывая важную роль иммунной системы и передачи сигналов эстрогена при эндометриозе, можно предположить, что микробиота играет одну из значимых ролей в развитии этого заболевания. Исследования американских ученых Martin DH и соавт., показали, что у пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ), риск развития эндометриоза возрастает более чем в три раза [5].

При этом, наличие ВПЧ-инфекции, как причины интраэпителиального поражения шейки матки, длительная персистенция вируса способствует изменению иммунологического ответа за счет поддержания хронического воспаления, что может потенцировать прогрессирующее течение генитального эндометриоза.

В современной литературе представлено недостаточно данных, посвященных особенностям течения эндометриоза у пациенток с заболеваниями шейки матки, выбору тактики ведения при заболеваниях шейки матки и профилактики рецидивов данных заболеваний. В связи с чем эта проблема требует дальнейшего изучения.

Цель исследования: оценить взаимное влияние клинико-анамнестических данных с состоянием микробиоты влагалища и ВПЧ-инфекцией у пациенток с глубоким эндометриозом и интраэпителиальной неоплазией шейки матки.

Материалы и методы

Проведено проспективное сравнительное исследование 103 пациенток репродуктивного возраста, которым проведено хирургическое лечение распространенных форм наружного генитального эндометриоза, в том числе 52 пациентки с глубоким эндометриозом в сочетании с цервикальной интраэпителиальной неоплазией I степени (основная группа) и 51 пациентка с глубоким эндометриозом без интраэпителиального поражения шейки матки (группа сравнения).

Хирургическое лечение пациенток основной группы осуществлялось с применением лапароскопического доступа и заключалось в максимальном иссечении эндометриоидных очагов и эндометриом яичников в пределах здоровых тканей. Проведен анализ соматического анамнеза. Оценка состава микробиоты влагалища и ВПЧ типирование проводилась методом количественной ПЦР в режиме реального времени.

Статистическая обработка данных проводилась в программе IBM SPSS Statistics (v.26). Рассчитаны: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (SD), критерий Манна-Уитни (для количественных показателей), частоты (%), показатель χ², отношение шансов (ОШ) с доверительным интервалом (ДИ), точный критерий Фишера (для категориальных показателей). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Проведен корреляционный анализ, для построения теплового графика поверхности функций зависимости уровня колонизации микроорганизмов, используемых при анализе влагалищной микробиоты и типов ВПЧ от клинико-анамнестических факторов, применялась технология машинного обучения, язык сценариев Python, модули matplotlib, seaborn.

Результаты исследования.

Пациентки были сопоставимы по возрасту. При оценке характера сопутствующей соматической патологии выявлено, что пациентки основной группы значимо чаще страдали алиментарным ожирением 1/52 (40,4%) против 8/51 (15,7%) в группе сравнения, p=0,010, заболеваниями желудочного тракта (хр. гастрит и язвенная болезнь) 1/52 (20,4%) против 4/51 (7,8%), p<0,001, заболеваниями мочевыделительной системы у 23/52 (44,2%), против 6/51 11,8%, p=0,001, заболеваниями кожи вирусной этиологии у 16/52 (30,8%) против 1/51 (2,0%), p<0,001. Пациентки основной группы наблюдения значимо чаще имели в анамнезе инфекции, передаваемые половым путем 15/52 (28,8%) против 4/51 (7,8%); p=0,010, медицинские аборты 15/52 (28,8%) против 4/51 (7,8%); р=0,010, неразвивающиеся беременности 13/52(25,0%) против 4/51 (7,8%); р=0,020, вторичное бесплодие 22/52 (42,3%) против 11/51 (21,6%), р=0,034. Бактериальный вагиноз встречался более чем у половины пациенток основной группы 32/52 (61,6%) против 13/51 (25,3%) пациенток группы сравнения, р<0,001, аэробный вагинит у 22/52 (42,4%) пациенток 9/51 (17,7%); р=0,009. Пациентки основной группы наблюдения значимо чаще имели рецидивирующее течение эндометриоза 40/52 (76,9%), против 8/51 (15,6%) группы сравнения, p<0,001, при этом сроки возникновения рецидива у них были значимо ускорены; р<0,05.

Проведен корреляционный анализ взаимосвязи клинико-анамнестических, молекулярно-микробиологических и носительства определенных типов ВПЧ у пациенток с сочетанием глубокого эндометриоза и интраэпителиального поражения шейки матки.

При сравнении корреляционных взаимосвязей между условно-патогенными микроорганизмами в составе микробиоты влагалища и клинико-анамнестическими показателями у пациенток с глубоким эндометриозом и интраэпителиальной неоплазией шейки матки установлены сильные и умеренные взаимосвязи между уровнем распространенности в составе микробиоты влагалища комплекса условно-патогенных микроорганизмов Gardnerella vaginalis+Prevotella bivia+Porphyromonas spp. и наличием у пациентки хронического цистита (r=0,555894), инфекций передаваемых половым путем (r=0,452654), а также рецидивирующим течением эндометриоза (r=0,504666); носительством Lachnobacterium spp.+Clostridium spp. и аэробным вагинитом в анамнезе (r=0,405505), рецидивирующим течением эндометриоза (r=0,527872), хирургическим вмешательством на шейки матки (r=0,505505); носительством Atobium vaginae и аэробным вагинитом в анамнезе (r=0,405505) и неразвивающейся беременностью в анамнезе (r=0,484768); количественным уровнем Candida spp. и заболеваниями мочевыводящей системы (r=0,687298). (Таблица 1)

Установлены умеренные положительные корреляционные взаимосвязи между Ureaplasma (urealyticum+parvum) и Megasphaera spp.+Veillonella spp.+Dialister spp. наличием у пациенток инфекций передаваемых половым путем (r=0,324096) и (r=0,316398), а также Ureaplasma (urealyticum+parvum) и наличием в анамнезе медицинского аборта (r=0,324096) и неразвивающейся беременности (r=0,324096). Умеренные корреляционные связи также были обнаружены между наличием медицинского аборта в анамнезе и Gardnerella vaginalis+Prevotella bivia+Porphyromonas spp. (r=0,352654), и между Lachnobacterium spp.+Clostridium spp. и наличием срочных самостоятельных родов (r=0,305505) (Таблица 1).

Выявлены умеренные отрицательные корреляционные связи между количеством Lactobacillus spp. в составе микробиоты влагалища и наличием ожирения (r=-0,36231) и анамнезом кистэктомии по поводу эндометриом яичников (r=-0,38577) у пациенток основной группы наблюдения (Таблица 1).

Не выявлено значимых корреляционных взаимосвязей между показателями Сем. Enterobacteriaceae и Mycoplasma hominis и клинико-анамнестическими показателями (Таблица 1).

При сравнении корреляционных взаимосвязей между клинико-анамнестическими данными и показателями микробиоты влагалища у пациенток с глубоким эндометриозом и интраэпителиальной неоплазией шейки матки установлено значимо более сильные положительные внутрисистемные взаимосвязи, тогда как у пациенток без интраэпителиального поражения тепловая карта взаимосвязей демонстрирует значимо меньший уровень системных взаимосвязей (Рисунок 1, 2).

Проведен корреляционный анализ взаимосвязи между клинико-анамнестическими данными и типами вирусов папилломы человека у пациенток с глубоким эндометриозом и интраэпителиальной неоплазией шейки матки.

Выявлены сильные положительные корреляционные взаимосвязи между высококанцерогенными типами вирусов: ВПЧ 16 типа и хроническим эндометритом в анамнезе (r=0,401496); между ВПЧ 31 типа и хроническим циститом (r=0,532417), а также бактериальным вагинозом в анамнезе (r=0,545374); между ВПЧ 35 типа и инфекциями передаваемыми половым путем в анамнезе (r=0,514113); между ВПЧ 45 типа и рецидивирующим течением эндометриоза (r=0,56018), а также кистэктомии эндометриом яичников в анамнезе (r=0,468031); между ВПЧ 53 типа и геморроем в анамнезе (r=0,514113). Установлены сильные корреляционные взаимосвязи между пациентками с 2 и более типами ВПЧ и наличием хронического цистита (r=0,620546) (Таблица 2).

Выявлены умеренные положительные корреляционные связи между ВПЧ 16 типа, заболеваниями мочевыводящей системы (r=0,384343) и дизурией (r=0,301496); ВПЧ 18 типа и ретроцервикальным эндометриозом в анамнезе (r=0,301496); между ВПЧ 35 типа и медицинским абортом (r=0,314113), а также неразвивающейся беременностью (r=0,34641); между ВПЧ 52 типа и хроническим тонзиллитом (r=0,314113); между ВПЧ 53 и 59 типов и хроническим эндометритом (r=0,314113), (r=0,314113) и дизурией (r=0,314113), (r=0,314113); между ВПЧ 73 типа и синдромом Ашермана (r=0,328395) (Таблица 2).

Установлены умеренные отрицательные корреляционные взаимосвязи между ВПЧ 33 типа и временем между оперативными вмешательствами (r=-0,31177) (Таблица 2).

Проведен корреляционный анализ взаимосвязи между показателями микробиоты влагалища и типами ВПЧ у пациенток с глубоким эндометриозом и интраэпителиальной неоплазией шейки матки.

Выявлены сильные положительные корреляционные связи между Gardnerella vaginalis+Prevotella bivia+Porphyromonas spp. и ВПЧ 18 типа (r=0,493033), а также между ВПЧ 31 типа (r=0,63344); между Sneathia spp.+Leptotrichia spp.+Fusobacterium spp. и ВПЧ 45 (r=0,538854), и ВПЧ 73 типа (r=0,494682) (Таблица 3).

Установлены умеренные положительные корреляционные взаимосвязи между Megasphaera spp.+Veillonella spp.+Dialister spp. и ВПЧ 45 типа (r=0,340358); между Sneathia spp.+Leptotrichia spp.+Fusobacterium spp. и ВПЧ 52 типа (r=0,338854); между Mycoplasma hominis и ВПЧ 68 типа (r=0,30667); между Mobiluncus spp.+Corynebacterium spp. и ВПЧ 6 типа (r=0,315979). (Таблица 3)

Не выявлено значимых корреляционных взаимосвязей между показателями микробиоты влагалища и 16, 33, 35 типами ВПЧ (Таблица 3).

Обсуждение

Анализ корреляционных взаимосвязей клинико-анамнестических данных, состава микробиоты влагалища и типирования ВПЧ-инфекции пациенток с глубоким эндометриозом и интраэпителиальной неоплазией шейки матки позволил выделить некоторые ключевые детерминанты.

Так, выявлена сильная взаимосвязь с многообразием условно-патогенной микрофлоры влагалища и заболеваниями урогенитального тракта, а также инфекциями передаваемыми половым путем в анамнезе у женщин с глубоким эндометриозом и интраэпителиальным поражением шейки матки. При этом повышенные значения таких микроорганизмов, как Gardnerella vaginalis+Prevotella bivia+Porphyromonas spp. и Lachnobacterium spp.+Clostridium spp. чаще были обнаружены у пациенток с рецидивирующим течением эндометриоза. В недавно проведенном исследовании Yiran Liu и соавт., (2023 г.) было продемонстрировано, что у пациенток с CIN наблюдается характерный микробиологический профиль влагалища, заключающийся в снижении содержания Lactobacillus и Pseudomonas и увеличением содержания Gardnerella, Prevotella и Dialister [6]. В работе ученых из Италии, посвященной особенностям микробиоты влагалища у женщин с эндометриозом, (2024 г.) было продемонстрировано увеличение численности Escherichia, Megasphaera и Sneathia у женщин с эндометриозом, что указывает на наличие определённого микробного профиля и что коррелирует с данными нашего исследования [7][8].

У пациенток с эндометриозом, имеющих нарушения клеточного и гуморального иммунитета, специфические изменения вагинальной микробиоты, по-видимому, усугубляют повреждение эпителиального барьера. Это влечет за собой ухудшение качественных характеристик цервикальной слизи, дестабилизацию цитоскелета и повышенную клеточную гибель [9][10]. Совокупность этих процессов представляется ключевым фактором в патогенезе прогрессирования интраэпителиальной неоплазии.

В другом исследовании Baris Ata и соавт., было обнаружено значительное увеличение количества следующих бактерий: Sneathia, Gardnerella, Streptococcus, Escherichia/Shigella и Ureaplasma в микробиоме шейки матки и влагалища у пациенток с эндометриозом, что также указывает на тесную взаимосвязь изменений в микробиоте с развитием эндометриоза [11].

Также, в недавнем исследовании ученых из Бразилии (2021 г.) было установлено, что бактериальные виды родов Ureaplasma, Atopobium, Prevotella, Gardnerella, Sneathia и особенно Fusobacteria связаны с повышенным онкогенным риском [12].

В метаанализе семи работ с объединенным исследованием «случай-контроль» (2025 г.), в котором оценивалось связь между ВПЧ, риском развития эндометриоза и исходами в отношении фертильности было выявлено что общая распространённость ВПЧ-инфекции среди пациенток с эндометриозом составляет 46 %, при этом распространённость ВПЧ высокого риска — 36 %. В то время как общий уровень инфицирования ВПЧ у женщин составляет от 11,5 % до 13,1 %, а уровень инфицирования ВПЧ высокого риска варьируется от 9,67 % до 24,1 %, эти данные свидетельствуют о том, что инфекция ВПЧ может быть более распространена среди пациенток с эндометриозом. Кроме того, анализ подгрупп показал, что частота живорождений после операции была выше в группе ВПЧ НКР, чем в группе ВПЧ ВКР [13][14].

Эти результаты коррелируют с полученными данными нашего исследования, что женщины с ВПЧ ВКР такими как 16 тип, 31 тип, 35 тип, 45 тип имели частые дисбиотические нарушения влагалища в анамнезе, такие как бактериальный вагиноз, заболевания мочевыводящей системы, включая хронический цистит и дизурию, имели в анамнезе инфекции передаваемые половым путем, неразвивающиеся беременности в анамнезе, а также чаще страдали рецидивирующей формой эндометриоза, с наличием кистэктомии эндометриом в анамнезе и ретроцервикальный эндометриоз.

Заключение

Течение наружного генитального эндометриоза в сочетании с цервикальной интраэпителиальной неоплазией может являться единым патологическим процессом, который включает в себя взаимодействие и взаимное влияние различных факторов макроорганизма, микробиоты, определяющих особенности фенотипа полипролиферативной патологии у женщин репродуктивного возраста.