Гестационный сахарный диабет, как предиктор нарушения здоровья и липидного обмена у детей раннего возраста (обзор литературы)

Введение

Заболеваемость детей и подростков, существенно возросшая в России за последние десятилетия, обусловлена медико-биологическими, экологическими, социально-экономическими факторами, негативно влияющими на физическое и психическое здоровье подрастающего поколения уже с периода новорожденности. Общая заболеваемость новорожденных в России за последние два десятилетия увеличилась в 2,5 раза [1].

Существенное влияние на рост заболеваемости новорожденных оказывают болезни эндокринной системы у их матерей, а именно, гестационный сахарный диабет (ГСД), распространённость которого в мире составляет 14% [2], в Свердловской области — 15,5% (собственные данные).

Целью явилось обобщение современных научных представлений о влиянии ГСД на ближайшие и отдалённые нарушения здоровья и липидного обмена у новорождённых и детей раннего возраста.

Материалы и методы

Был проведён обширный обзор литературы с использованием базы данных MEDLINE (PubMed) с использованием ключевых слов: «гестационный сахарный диабет», «новорождённый», «липидный обмен», «гиперинсулинемия» и фильтра: рандомизированное контролируемое исследование, метаанализ, систематический обзор. Дополнительные ресурсы были определены с использованием списков литературы полученных статей. Акцент был сделан на более «свежей» литературе, но ограничение по году публикации не использовалось.

Краткосрочные последствия ГСД для новорождённого

ГСД — это заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям «манифестного» сахарного диабета (СД). [3] По современным представлениям, беременность является физиологическим стрессовым тестом для β-клеток поджелудочной железы и «диабетогенным фактором» для всего организма [4-7]. Согласно имеющимся научным данным [4][8], во время беременности меняется секреция ряда гормонов: увеличивается уровень пролактина, соматотропного гормона, тиреотропного гормона, адренокортикотропного гормона, эстрогенов, прогестерона, хорионического гонадотропина человека, плацентарного лактогена, тестостерона, кортизола, тиреоидных гормонов; снижается концентрация фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Также замедляется утилизация глюкозы материнским организмом для достаточного поступления ее к плоду.

Также особое место в развитии ГСД клиницисты отводят прегравидарному ожирению. Известно, что ожирение само по себе является фактором риска акушерских осложнений, а сочетание с ГСД значимо влияет на исходы беременности и состояние новорожденных [9].

ГСД представляет собой серьезную медико-социальную проблему, так как в значительной степени увеличивает частоту нежелательных исходов беременности. Установлено, что материнская гипергликемия в первом триместре связана с более высоким риском развития диабетической эмбриопатии, а во втором и третьем триместрах — с повышенной заболеваемостью и смертностью от развития диабетической фетопатии (ДФ) [10]. Исследование «Гипергликемия и неблагоприятные исходы беременности» (НАРО study) также показало, что существует прямая зависимость между уровнем глюкозы в крови матери и осложнениями у ребенка [11-13]. Материнская гипергликемия оказывает прямое влияние на гипергликемию и гиперинсулинемию плода, и, как следствие, на антропометрические показатели плода [14]. Сонографическая оценка окружности живота плода с 24-й недели беременности является наиболее часто используемым инструментом для прогнозирования веса при рождении и макросомии [15]. Избыток амниотической жидкости (многоводие) и измерение подкожно-жировой ткани плода рассматриваются как показатели диабетической фетопатии [16][17]. На фоне ГСД возникает угроза развития гипертонии беременных, преэклампсии, преждевременных родов, фетоплацентарной недостаточности, асимметричной макросомии, и, как следствие, травм и асфиксии плода в родах. Дети от женщин с ГСД имеют более высокий риск избыточной массы тела, развития метаболических нарушений и сахарного диабета в более позднем возрасте [18-21].

Диабетическая фетопатия характеризуется полисистемным поражением, метаболическими и эндокринными дисфункциями [22]. Обычно она включает в себя сочетание макросомии с диспропорциональным телосложением и функциональной незрелостью жизненно важных органов и систем у новорожденного даже в доношенном сроке. У новорожденных отмечаются дыхательные и неврологические расстройства, врождённые пороки развития, гипертрофическая кардиомиопатия, неонатальная полицитемия и гиперкоагуляция, гипогликемия, гипербилирубинемия, гипокальциемия, гипокалиемия [23]. Фетально-неонатальные осложнения непосредственно связаны с недостаточным гликемическим контролем у женщины, страдающей ГСД [24]:

• клинические проблемы: преждевременные роды, макросомия, родовая травма.
• врождённые пороки развития: дефекты нервной трубки; гидронефроз; ренальная агенезия; поликистоз почек; микропенис; транспозиция магистральных сосудов; атрезия трикуспидального клапана; гиперплазия межжелудочковой перегородки
• респираторные нарушения: респираторный дистресс синдром, транзиторное тахипноэ новорожденных, персистирующая лёгочная гипертензия новорождённых
• сердечно-сосудистые нарушения: «двойное отхождение» магистральных сосудов от правого желудочка, сердечная недостаточность
• гематологические нарушения: полицитемия и повышенная вязкость крови, гиперкоагуляция/тромбофилия, тромбоз почечной вены и других глубоких вен, гипербилирубинемия
• метаболические нарушения: гипокалиемия, гипомагниемия, гипогликемия, предрасположенность к ожирению, инсулинорезистентности и СД 2 типа.
• неврологические: дефекты нервной трубки: анэнцефалия, расщепление позвоночника, повреждения нервов, связанные с родовой травмой
• желудочно-кишечные: синдром малой левой толстой кишки [24]

Под макросомией принято понимать рождение ребенка массой тела более 4000 г при доношенной беременности или более 90-го перцентиля по таблицам внутриматочного роста плода при недоношенной беременности [25]. Макросомия на фоне ГСД у матери встречается в 25—42% случаев по сравнению с 8—14% в общей популяции. Макросомия является причиной более частого родоразрешения путем кесарева сечения, а также родового травматизма [26][27].

Несмотря на менее выраженное повреждающее воздействие ГСД на плод и адаптационные возможности новорожденных по сравнению с сахарным диабетом 1 типа, около 30% детей у матерей с ГСД рождаются в состоянии средней и умеренной асфиксии [26]. Синдром перинатального поражения центральной нервной системы у новорожденных, родившихся у матерей с ГСД, может иметь клинические проявления отека головного мозга, церебральной ишемии, а также перивентрикулярных кровоизлияний [26][27].

ГСД является независимым фактором риска заболеваний органов дыхания даже у доношенных новорожденных [28]. Респираторный дистресс-синдром (РДС) у новорожденных, родившихся от матерей с ГСД, связан с недостаточной зрелостью легких и является одной из причин постнатальной летальности. Гипергликемия у матери и развивающаяся вследствие этого гиперинсулинемия плода приводят к дефициту сурфактанта и повышают риск развития РДС [23].

Гипергликемия у матери в родах усугубляет риск неонатальной гипогликемии и низкой оценки по шкале Апгар [29]. Гипергликемия и гиперинсулинизм плода способствует повышенному отложению гликогена в печени, почках, скелетных мышцах и сердце, приводя к органомегалии плода [30]. У 21–60% детей отмечается неонатальная гипогликемия [31][32]. Клиническими проявлениями гипогликемии новорожденных могут служить необычный монотонный плач, апатия, гипотония, тахипноэ, апноэ, возбуждение, тремор, судорожная готовность, цианоз, гипотермия.[32]

Плохо контролируемый уровень гликемии у женщин с ГСД может привести к дефициту кислорода у плода и увеличению потребления кислорода фетоплацентарным комплексом [33]. В присутствии избыточного количества глюкозы увеличивается плацентарный метаболизм и растет потребность в кислороде, вызывая дефицит кислорода у плода [29]. Хроническая гипоксия плода может привести к широкому спектру клинических последствий от «внезапной» внутриутробной гибели до умеренных неонатальных нарушений.

Хроническая гипоксия плода также приводит к увеличению производства эритропоэтина и повышает частоту полицитемии. Увеличение массы эритроцитов в крови плода может играть важную роль в развитии гипербилирубинемии новорожденных [29].

Другими особенностями гомеостаза у детей с ДФ являются увеличенный объем циркулирующей крови; гипокальциемия менее 1,75 ммоль/л, чаще определяемая в конце 1-х суток жизни; гипокалиемия менее 3,9 ммоль/л, развивающаяся к 3-м суткам жизни; гипопротеинемия менее 50 г/л, преимущественно за счет фракции альбуминов; кислотно-основное состояние крови зависит от степени компенсации сахарного диабета у матери и характеризуется персистирующим метаболическим ацидозом.

Внутриутробная задержка роста плода может быть связана с сосудистыми осложнениями ГСД у матери, в результате которых нарушается доставка питательных веществ и кислорода к плоду [34].

Отдалённые исходы для детей, матери которых страдали ГСД

Формирование макросомии, наличие гормонального и метаболического дисбаланса в перинатальном периоде играет существенную роль в «программировании» ожирения и развитии метаболического синдрома у детей и подростков [29][35][36]. В настоящее время существуют доказательства того, что внутриутробная гипергликемия влияет не только на развитие плода, но и способствует повышенному риску развития ожирения, нарушенной толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа, а также других хронических неинфекционных заболеваний в зрелом возрасте [33][34][37][38]. Патогенез указанных изменений связывают с гиперинсулинемией плода в ответ на материнскую гипергликемию.

При динамическом наблюдении на первом году жизни детей, рождённых от женщин с гестационным сахарным диабетом, в литературе есть данные о нарушении нервно-психического и физического развития у таких детей [39]. В исследовании Никитиной И.Л. и соавт. [40] показано, что обязательными компонентами оценки здоровья младенца является динамическое наблюдение за параметрами физического и нервно-психического развития. Отклонения в нервно-психическом развитии детей 6-месячного возраста, родившихся от женщин с гестационным сахарным диабетом и нецелевым метаболическим контролем, в большей степени были представлены нарушениями сенсорной сферы и взаимодействия с предметами; в меньшей степени — развитием эмоциональной и голосовой сфер.

Также есть данные о связи между высоким индексом массы тела (ИМТ) у матерей и более высоким риском ожирения в позднем детском возрасте [41]. Ожирение матери играет большую роль в развитии избыточного поступления питательных веществ к плоду. Известно, что у матерей, дети которых родились с большой для гестационного возраста массой тела, содержание общих липидов в крови, С-пептида, инсулина и гликозилированного гемоглобина было значительно выше, чем у матерей, дети которых родились с массой тела, соответствующей сроку гестации [42].

Увеличение числа адипоцитов сохраняется в течение жизни и, как следствие, является фактором высокого риска развития ожирения и СД 2-го типа у взрослых [43]. Однако, особый интерес вызывает то, что кривая вероятности риска развития ожирения у взрослых в зависимости от массы тела при рождении имеет U-образный вид: в группу риска попадают дети как с избыточной массой тела, так и дети, малые к сроку гестации [44]. Также неадекватное вскармливание ребенка в очень ранние периоды жизни все чаще признается фактором, способствующим возникновению метаболических заболеваний в зрелом возрасте [45]. Избыточный вес и ожирение детей является фактором риска развития ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сахарного диабета второго типа, психических расстройств и целого ряда других заболеваний [46].

Генетическая предрасположенность и пищевые привычки, бесспорно, играют важную роль в развитии ожирения, но, учитывая тенденцию к увеличению количества людей с избыточным весом за небольшой промежуток времени в различных странах, естественно предположить, что значимым фактором может быть метаболическое программирование на самых ранних сроках развития плода и новорождённого. Тем самым встаёт вопрос об актуальности рекомендаций по вскармливанию новорождённых, родившихся у женщин с ГСД, в пользу увеличения доли грудного вскармливания и уменьшения использования молочных смесей. Так же исключительно естественное вскармливание в течение первых шести месяцев жизни является профилактикой развития инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний [47].

Влияние ГСД на липидный обмен у детей

Известно, что в первом и втором триместре беременности происходит увеличение массы жировой ткани [48], что представляет собой большую часть увеличения объёма тела у женщины. Всё это является результатом гиперфагии и повышенного синтеза липидов [49], который обусловлен повышенной чувствительностью жировой ткани к инсулину, возникающей на ранних сроках беременности. [50]. На этом этапе беременности активность липопротеинлипазы (ЛПЛ) в жировой ткани остаётся неизменной или может даже повышаться [50]. Изменения в результате гидролиза данного фермента способствуют накоплению циркулирующих липидов в жировом депо матери [51].

Увеличение накопления жировых отложений у матери прекращается в течение третьего триместра беременности в результате трёх основных составляющих: снижается синтез жирных кислот в жировой ткани; снижается активность ЛПЛ (что приводит к снижению гидролиза и усвоения тканями триацилглицеролов (ТАГ) в липопротеидах и способствует развитию гипертриглицеридемии у матери; и увеличивается липолитическая активность в жировой ткани [50]. Таким образом, можно сказать, что на поздних сроках беременности метаболизм жировой ткани становится резистентным к действию инсулина.

Есть данные, что гормоны, специфичные для беременности, оказывают антагонистическое к инсулину действие и липолитическое действие. Также, имеются данные, что адипоцитокины имеют повышенную концентрацию в плазме крови у женщины на позднем сроке беременности и снижают чувствительность к инсулину [52].

Повышенный уровень неэтерефицированных жирных кислот в результате активной липолитической активности жировой ткани на поздних сроках беременности также может способствовать развитию резистентности к инсулину [52].

Плацента является «посредником» между матерью и плодом, через которую из организма женщины к плоду поступают питательные вещества. Примерно, 1-3% жирных кислот, находящихся в крови матери, являются неэтерифицированными. ЛПНП являются основным липопротеином в крови матери и могут всасываться в плацентарную ткань [53]. После поглощения сложные эфиры ТАГ и холестерина (ХС) могут гидролизоваться внутриклеточными липазами и способствовать образованию внутриклеточного пула жирных кислот.

Плацента поглощает ТАГ, чтобы в конечном итоге внести свой вклад во внутриклеточный пул жирных кислот. Поглощение осуществляется белками-транспортёрами жирных кислот [54]. Попав внутрь плаценты, жирные кислоты должны быть связаны с белками, связывающими жирные кислоты. И уже оттуда жирные кислоты различными путями поступают в обмен веществ, включая в-окисление, превращение в эйкозаноиды и повторную этерификацию с образованием фосфолипидом и триглицеридов. Неэтерефицированные ЖК могут могут проникать через цитоплазму плаценты и затем высвобождать в кровоток плода, где они связываются с транспортными белками, такими как а-фетопротеин. Затем они поглощаются печенью плода, метаболизируются или используются для образования липопротеидов, в частности ЛПВП, которые являются основным источником ХС у плода. [54].

Интересен тот факт, что плацента «отдаёт предпочтение» транспортировке докозагексаеновой (ДГК) кислоте, по сравнению с арахидоновой, а-линоленовой кислотой и линолевой кислотой. [55]. Это объясняет повышенное содержание ПНЖК в плазме плода, и в частности, ДГК. Известно, что растущий плод имеет высокую потребность в ДГК для поддержания развития клеток головного мозга и сосудов сетчатки глаза.

Плацента при ГСД содержит больше ТАГ и фосфолипидов, чем обычная плацента [56]. Эти запасы хранятся в плаценте в виде липидных капель. Известно, что ключевую роль в формировании липидных капель играют жирные кислоты. Образование капель сопровождается повышенной экспрессией адипофилина и жирных кислот, которые действуют совместно с инсулином [56]. Жирные кислоты необходимы для развития плода, так как они используются в качестве структурных компонентов, источника энергии, предшественников биологически активных соединений. Для структурных и метаболических функций в основном требуются полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), которые плод должен получать от матери. Известно, что с 26 по 40 неделю беременности масса плода увеличивается более, чем в четыре раза, а после 30-й недели беременности накопление жира превышает количество обезжиренных компонентов [57]. К концу беременности накопление жира колеблется в пределах 1,6–3,4 г/кг/сут [57], в результате чего общее количество жира в организме плода составляет приблизительно 14% от среднего веса при рождении [57].

Белая жировая ткань (БЖТ) появляется во втором триместре внутриутробной жизни, а адипогенез начинается на 14-15 неделе гестации [58]. Адипогенез начинается с накопления мезенхимальных стволовых клеток, которые развиваются в адипоциты вблизи сетей капилляров [58]. После этого начинают медленно развиваться жировые дольки. После 23-й недели беременности общее количество жировых долек остается примерно постоянным, а рост жировой ткани определяется, главным образом, увеличением размеров жировых долек. После родов количество жировых долек остается постоянным, в то время как их размер постоянно увеличивается. Это увеличение жировой массы в основном является результатом увеличения существующих размеров жировых клеток [57][58].

Адипогенез — это сложный процесс, включающий в себя каскад процессов активации генов, главным регулятором которых является PPAR-γ. Некоторые исследования показывают прямую связь между индексом массы тела матери до беременности (ИМТ) и/или увеличением массы тела матери во время беременности и жировой массой тела новорожденного [58]. Природные длинноцепочечные жирные кислоты действуют в преадипоцитах как адипогенные гормоны, участвуя в качестве регуляторов транскрипции экспрессии генов, связанных с липидами, таких как те, которые кодируют PPAR, и, таким образом, способствуют адипогенезу [59]. Новорожденные от матерей с хорошо контролируемым ГСД могут иметь нормальную массу тела, но более высокую жировую массу, чем у здоровых матерей [59]. Уровни глюкозы в сыворотке крови и, как следствие, инсулина в пуповинной крови женщин с ГСД повышены.[50]. Поскольку плазма новорожденных показывает, что уровень инсулина коррелирует с массой жировых отложений и массой жировых клеток [59], такая гиперинсулинемия у плода матери с ГСД способствует синтезу ТАГ, который отвечает за увеличение запасов в единичных адипоцитах. Лептин — это один из белков, связывающих ЖК в адипоцитах. Концентрация лептина в пуповинной сыворотке имеет положительную корреляцию с жировой массой новорожденных [56]. Известно, что более высокий уровень концентрации лептина был обнаружен в плазме плода у женщин с сахарным диабетом I типа, либо с ГСД по сравнению с женщинами, не страдающими сахарным диабетом [56]. Липопротеиновый профиль плода отличается от такового у взрослых, а также имеются изменения в содержании аполипопротеина в определенных частицах (например, повышение содержания апо Е в ЛПВП) [56].

Заключение

У детей, рожденных от матерей с ГСД, с самого раннего возраста и на протяжении всех периодов детства повышен риск развития ожирения и нарушения толерантности к глюкозе. Эти дети относятся к группе высокого риска по развитию нарушений процессов адаптации в раннем неонатальном периоде и нуждаются в оптимизации условий выхаживания с первых часов жизни. Антенатальные гормонально-метаболические закономерности на фоне нарушений метаболизма глюкозы у матерей, оказывают выраженное влияние не только на течение беременности и состояние новорожденного, но и программируют темпы физического развития в раннем детстве. Эти исследования важны, учитывая, что жир новорождённых, а не масса тела при рождении, являются важным фактором риска развития ожирения в дальнейшем.