Влияние агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 на пероральную гормональную контрацепцию (обзор литературы)

Введение

Глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) представляет собой инкретиновый гормон, секретируемый в кишечнике в ответ на прием пищи. Он способствуют глюкозозависимому высвобождению инсулина и снижению секреции глюкагона. В дополнение к этим действиям ГПП-1 снижает аппетит, задерживает опорожнение желудка (ОЖ) и улучшает чувство сытости. Агонисты рецепторов ГПП-1 (арГПП-1) обычно используются при лечении сахарного диабета 2 типа, кроме того, растет их популярность в лечении ожирения. В настоящее время в России представлены препараты этой группы: лираглутид и семаглутид для подкожного введения. У больных сахарным диабетом 2 типа ответ на инкретиновое воздействие изменен в результате снижения секреции ГПП-1. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку (ОЖ) в ранней постпрандиальной фазе. Задержка ОЖ имеет многочисленные преимущества при сахарном диабете 2 типа. Это усиливает глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина и подавления секреции глюкагона. Кроме того, задержка ОЖ приводит к тому, что пациенты быстрее достигают насыщения, что приводит к уменьшению потребления пищи. Учитывая, что ожирение является распространенным сопутствующим заболеванием, связанным с диабетом 2 типа, это важный механизм, способствующий снижению веса. Однако задержка ОЖ может иметь многочисленные последствия для лекарственной терапии. Существенным последствием является задержка всасывания пероральных препаратов. В случае пероральных контрацептивов нарушение всасывания может привести к неэффективному предотвращению беременности. Примечательно, что в инструкции всех арГПП-1 нет рекомендации использовать резервную контрацепцию у пациенток, использующих пероральные гормональные контрацептивы (КОК). Пероральные контрацептивы метаболизируются ферментами CYP450. Учитывая, что обычные арГПП-1, такие как семаглутид, не метаболизируются этим путем, можно предположить, что между ними не будет взаимодействия; однако это не обязательно так. Подкожное введение семаглутида замедляет скорость ОЖ, что, возможно, потенциально препятствует абсорбции КОК [1]. Предыдущие исследования оценивали эффект задержки ОЖ при приеме арГПП-1и КОК на основании этой гипотезы. Примечательно, что в одном обзорном исследовании Maiden et al. [2] определили, что на абсорбцию КОК существенно не влияет одновременное назначение лираглутидом и семаглутидом, что, вероятно, объясняет отсутствие инструкций от производителей этих препаратов относительно резервных методов для использования вместе с КОК. Влияние на ОЖ, в отличие от влияния на гликемический контроль или аппетит, уменьшается при длительном воздействии ГПП-1. В этом обзоре также обсуждаются последствия и влияние этого взаимодействия, а также острая необходимость уделять особое внимание соответствующему консультированию и обучению пациентов и врачей.

Целью обзора является оценка результатов исследований о влиянии арГПП-1 на пероральные гормональные контрацептивы (КОК) и анализ данных о безопасности одновременного приема КОК и препаратов арГПП-1.

Материалы и методы

В этом обзоре поиск публикаций в PubMed и ClinicalTrials.gov проводился по ключевым словам. Всего для включения в обзор литературы было отобрано 3 клинических исследования.

Результаты

Данные по дизайну и основным результатам исследований о влиянии ГПП-1 на КОК представлены в таблице 1.

Режимы дозирования препаратов арГПП-1 и КОК приведены в таблице 2.

Краткое изложение результатов каждого из этих исследований представлено в таблице 3.

Обсуждение

В случае назначения препарта арГПП-1 женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом им рекомендуется использовать контрацепцию во время терапии. Если пациентка готовится к беременности или беременность уже наступила, то терапию арГПП-1 необходимо прекратить. Из-за длительного периода полувыведения терапию семаглутидом необходимо прекратить как минимум за 2 месяца до планируемого наступления беременности.

Частое применение арГПП-1 вызвало обеспокоенность по поводу распространенности межлекарственного взаимодействия этих препаратов, особенно с КОК. На практике встречаются случаи незапланированной беременности у пациенток, принимающих эти препараты. Частично это, конечно, связано с тем фактом, что потеря лишнего веса, которой способствует арГПП-1, повышает фертильность у женщин детородного возраста.

Результаты этого обзора литературы показали, что одновременное применение терапии на основе инкретина и КОК может быть связано с различными значениями площади под кривой, максимальной концентрации и время достижения максимальной концентрации в плазме в зависимости от используемого инкретинового препарата [1][3][4]. Инкретины длительного действия оказывают больший эффект на ОЖ, чем инкретиновые препараты короткого действия [5].

Площадь под кривой отражает фактическое воздействие препарата на организм после приема дозы препарата. Этот инструмент используется для изучения изменений клиренса лекарственного средства в конкретных условиях. В исследованиях, включенных в этот обзор, его использовали для оценки изменения концентрации КОК при одновременном применении арГПП-1. Площадь под кривой обратно пропорциональна клиренсу препарата. Таким образом, уменьшение площади под кривой при приеме КОК с арГПП-1 указывает на то, что препарат провел меньше времени в системном кровообращении, прежде чем был выведен из-за задержки ОЖ и задержки всасывания. Ни один из препаратов арГПП-1 не продемонстрировал статистически значимого изменения площади под кривой для КОК [1][3][4].

Максимальная концентрация отражает пиковую концентрацию лекарственного средства в кровотоке или других частях тела после приема лекарства. Учитывая, что КОК зависят от концентрации, снижение пиковой концентрации может существенно повлиять на их эффективность. Хотя максимальная концентрация была снижена при приеме лираглутида, это не было клинически значимо [3]. Клинически значимая степень может быть определена как изменение максимальной концентрации, которое больше не обеспечивает терапевтическую эффективность. Никакого влияния на максимальную концентрацию при подкожном или пероральном введении семаглутида не наблюдалось [1][4].

Время достижения максимальной концентрации отражает время, необходимое для достижения максимальной концентрации препарата в плазме после введения препарата. Чем выше этот показатель, тем больше времени требуется для достижения пиковой концентрации в плазме. Задержка времени достижения максимальной концентрации КОК в плазме наблюдалась при одновременном применении лираглутида или семаглутида, но не в клинически значимой степени [1][3].

Таким образом, инкретины могут задерживать абсорбцию некоторых одновременно принимаемых пероральных препаратов; однако это не влияет на эффективность этих препаратов; таким образом, никаких изменений дозировки не требуется [2].

Изменения площади под кривой, максимальной концентрации и времени достижения максимальной концентрации в плазме пероральных препаратов также можно избежать, принимая эти препараты не ранее, чем через 1 час после арГГП-1[2].

Инкретины обладают эффектом задержки ОЖ. Это обусловлено уменьшением перистальтики желудка и усилением тонического сокращения в пилорической области [6].

И в некоторых случаях лечение аналогами ГПП-1 приводит к рвоте или даже диарее, особенно на ранней стадии лечения. Это может заметно изменить эффективность оральной контрацепции, что приведет к незапланированной беременности. Таким образом, незапланированная беременность у пациенток, получающих препарат арГПП-1, может быть обусловлена довольно неспецифическим влиянием потери веса на фертильность, а также специфическим воздействием препарата на моторику желудочно-кишечного тракта и рвоту. Об этом следует предупредить всех женщин детородного возраста при использовании препаратов арГПП-1.

И практический совет: не забывайте всегда делать тест на беременность у женщин репродуктивного возраста, жалующихся на постоянную тошноту или рвоту при приеме аналога ГПП-1.

Сильные стороны и ограничения

Ограничением этого обзора являются различия в качестве исследований во включенных испытаниях. В нескольких исследованиях пероральные контрацептивы применялись поэтапно, что могло иметь потенциал систематической ошибки отбора.

Исследования, оцененные в этом обзоре, проводились либо с однократной дозой препарата инкретин, либо в течение короткого периода времени, что затрудняет вывод о долгосрочных эффектах совместного применения этих агентов.

Сильные стороны этого обзора включают тщательную оценку препаратов, включенных в 3 исследования, и их влияние на абсорбцию КОК при одновременном применении с арГПП-1. Чтобы уменьшить разнообразие результатов исследования, были извлечены и проанализированы только наиболее точные данные. Анализ одних и тех же конечных точек в разных исследованиях позволяет упростить интерпретацию результатов при сравнении исследований.

Значение для практики и исследований

За последние 10 лет быстро развивались методы лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения. Учитывая, что их лечение в высшей степени индивидуализировано, не всегда легко выбрать лечение, наиболее подходящее для каждого отдельного пациента. Поэтому обучение и постоянное информирование врачей о деталях новых и существующих лекарственных препаратов является обязательным условием обеспечения наилучшего ухода за пациентами. Этот обзор может быть использован в качестве информации для медицинских работников для понимания текущих данных о влиянии арГПП-1 на КОК. Наконец, будущие исследования могут предоставить дополнительные доказательства влияния инкретинов на КОК в реальной клинической практике.

Заключение

В этом обзоре было проведено сравнение эффектов доступных в настоящее время арГПП-1 на КОК в трех клинических исследованиях. Из-за распространенности сахарного диабета 2 типа и ожирения арГГП-1, вероятно, будет назначаться многим пациентам, в том числе женщинам репродуктивного возраста, которые также принимают КОК. Эти препараты могут влиять на фармакокинетику КОК. Изменения площади под кривой, максимальной концентрации и времени достижения максимальной концентрации в плазме пероральных препаратов можно избежать, принимая эти препараты через 1 час после арГГП-1.