Инновационное исследование сердца плодов при монохориальном многоплодии

Введение

Эхокардиография плода в настоящее время является одним из основных методов пренатальной диагностики. В Российской Федерации ультразвуковое исследование (УЗИ) сердца плода является частью программы скрининга аномалий плода, при этом при подозрении на какие-либо аномалии проводится более подробная эхокардиография плода в специализированных центрах. При первоначальном внедрении эхокардиография плода была направлена на выявление врожденных пороков сердца (ВПС). Однако в последние годы внимание сместилось в сторону использования УЗИ для оценки функции миокарда плода [1]. Это, безусловно, имеет значение при оценке первичного заболевания миокарда у плода, но, кроме того, учитывая центральную роль сердца в адаптивном ответе плода на некоторые патологические процессы, это может иметь значение при лечении и прогнозировании других неинфекционных заболеваний сердца, такие как синдром фето-фетальной трансфузии (СФФТ) у монохориальных диамниотических двоен (МХДА) [2]. Субъективная оценка сократительной способности миокарда еще недавно была наиболее часто используемым методом оценки сердечной функции в период внутриутробного развития. В настоящее время разработаны методы для ее точного количественного определения. Применение этих методов позволяет осуществить выявление ранних изменений, до того как субъективная оценка сможет определить ухудшение функции или развитие водянки, а также надежный мониторинг изменений сердечной функции с течением времени.

Для оценки сердечной функции плода можно использовать множество различных эхокардиографических методов, включая М-режим, импульсную допплерографию и методы тканевой допплерографии [3-5]. Как правило, функциональная оценка миокарда плода затруднена, так как сердце плода представляет собой малую структуру внутри небольшого, подвижного объекта. 

Положение плода непредсказуемо, что может затруднить получение изображения, и это может усугубляться материнским телосложением. Еще одна сложность заключается в том, что плод одновременно растет и созревает и нормальные референсные диапазоны деформации миокарда могут нуждаться в корректировке с учетом гестационного возраста или размера сердца плода. Оценка сердца плода должна быть достаточно чувствительной, чтобы выявить дисфункцию миокарда в доклиническом состоянии, до развития выраженной недостаточности [6-8].

Дальнейшие трудности в оценке сердечной функции плода возникают из-за различий в том, как миокард плода реагирует на гемодинамические изменения. Кардиомиоциты плода завершают окончательную дифференцировку только ближе к сроку родов. Это означает, что сердце плода может реагировать на изменение давления и объема пролиферацией и гипертрофией. Эти реакции менее понятны, чем в постнатальной жизни, что усложняет оценку функции миокарда до рождения [9-11].

В данной статье представлены пилотные данные оценки деформации миокарда ЛЖ и ПЖ сердца плодов из монохориальных двоен с использованием эхокардиографической методики спекл-трекинг (СПТ). Пренатальное использование СПТ у близнецов с монохориальной плацентацией представляет несомненный интерес. По данной теме в мировой литературе существуют единичные публикации.

Данная методика является относительно новой эхокардиографической техникой, впервые описанной у взрослых в 2004 г [12]. Это полуавтоматический процесс, выполняемый в автономном режиме на ранее полученных двухмерных эхокардиографических изображениях в В-режиме с использованием уникального программного обеспечения.

СПТ соответствует всем требованиям, предъявляемым к методам эхокардиографии, а именно:

• возможность в одну манипуляцию измерить размеры, форму, сократимость желудочков сердца
• при исследовании не зависеть от угла сканирования, т.е. положения плода
• представлять результаты с использованием переменных независящих от срока и биометрических показателей плода
• всё исследование не должно занимать 5 минут.
• Сокращения сердца в течение внутриутробной жизни плода, и оценка деформации дает новое представление о механике миокарда на ранних этапах развития человека. [12]

Цель исследования. Провести сравнительную оценку глобальной продольной деформации миокарда левого и правого желудочков сердца у плодов при неосложненной одноплодной беременности, у плодов из монохориальных двоен с синдромом трансфузии, селективной задержкой роста одного плода из двойни и при неосложненном течении монохориального многоплодия.

Материал и методы

Проведено проспективное когортное исследование на базе ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ, в исследование были включены 60 беременных пациенток.

I группу составили 25 пациенток с неосложненным течением одноплодной беременности (n=25).

II группу представили 35 пациенток с монохориальной диамниотической двойней: беременность которых в 10 случаях осложнилась синдромом фето–фетальной трансфузии (I-III стадии по Quintero R.A.) до и после лазерной коагуляции плацентарных анастомозов (ЛКПА); в 10 случаях — селективной задержкой роста второго плода; и в 15 случаях монохориальная двойня вынашивалась без осложнений. Селективная задержка роста одного плода определялась как снижение предполагаемой массы одного из плодов менее 10-ого перцентиля.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

В исследовании определялись следующие параметры: глобальная продольная деформация миокарда желудочков сердец плодов методом СПТ, фракции выброса, конечно-диастолические и конечно-систолические объемы желудочков сердца.

Срок беременности пациенток I и II группе на момент поступления в стационар составил 25,0 (20,0;28,0) недель беременности. Соматический статус пациенток I и II группы достоверно не отличался (p>0,05, Таблица 1). При анализе акушерско–гинекологического статуса пациенток I и II группы достоверных отличий не получено (p>0,05, Таблица 2).

Критерии включения во II группу:

• МХДА двойни с неосложненным течением беременности,
• МХДА двойни с СФФТ
• МХДА двойни с СЗРП.

Критерии не включения во II группу:

• Дихориальные диамниотические двойни.
• Супермногоплодная беременность.
• Декомпенсированная экстрагенитальная патология.
• Тяжелая преэклампсия, эклампсия, НЕLLP — синдром.
• Миома матки больших размеров и узловая форма эндометриоза.
• Инфекция В-20, гепатит В, гепатит С.
• Беременности с подтвержденными врожденными пороками развития одного или обоих плодов.

Перед началом исследования все специалисты по УЗИ были обучены оптимизации четырехкамерных кардиологических клипов для получения изображений с хорошим контрастом и максимально высокой частотой кадров (80-100 Гц). Большинство сканирований было выполнено с использованием ультразвуковых аппаратов Canon «Aplio i700» с использованием конвексного датчика GE-4D и Philips EPIQ Elite с использованием конвексного датчика C9-2. Все данные хранились в формате DICOM. Все клипы DICOM были обезличены, импортированы в программное обеспечение для отслеживания спеклов (QLab, TomTec) для автономного анализа. Пакетное измерение глобальной продольной деформации ЛЖ и ПЖ было выполнено двумя исследователями, которые не знали о исходе беременности.

Глобальная пиковая деформация миокарда в систолу желудочка определяется программным обеспечением как отрицательное процентное значение. Мы использовали термины «снижение деформации» для менее отрицательных значений и «увеличение деформации» для более отрицательных значений (Рисунок 2, 3).

Для оценки деформации использовалась апикальная четырехкамерная проекция. Сканы были собраны при средней частоте кадров 99 (диапазон 36–200) Гц. Оценивались: продольная деформация левого и правого желудочка конечный диастолический объем и конечный систолический объем у 35 пар плодов из монохориальных диамниотических (МХДА) двоен и 25 плодов при одноплодной беременности.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ, информированное согласие на участие в исследование пациенток получено.

Статистический анализ проведен с помощью программы IBM SPSS 23.0 (USA). Для показателей, характеризующих качественные признаки, указано абсолютное значение и относительная величина в процентах, проверка статистических гипотез осуществлялась с использованием критерия хи-квадрат (χ²) и точного критерия Фишера (в случае значений ожидаемых частот меньше 5). Для парных сравнений связанных качественных характеристик использовался критерий Мак-Немара, при множественном сравнении делалась поправка на множественные сравнения.

Для количественных переменных рассчитывались средние арифметические значения и стандартные отклонения (m±sd) в случае подтверждения нормальности распределения признака, или медиана и (25 процентиль; 75 процентиль) в противном случае. Проверка нормального распределения признаков проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка.

Для количественных величин, имеющих нормальное распределение, сравнение в двух независимых группах проводилось с помощью Т-критерия Стьюдента. Сравнения трех и более независимых групп проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа. Для дисперсионного анализа проводилась проверка равенства дисперсий с помощью критерия Левене. При обнаружении статистически значимых межгрупповых различий осуществлялось попарное апостериорные сравнение групп с помощью критерия Тьюки. Силу и направление связи измеряли с помощью коэффициента корреляции Пирсона (r). Корреляционные зависимости были распределены по силе связи: сильная (r = 1,0–0,8), умеренная (r = 0,79–0,6) и слабая (r = 0,59–0,4).

Для количественных величин, не имеющих нормального распределения, сравнение двух независимых групп проводилось с помощью критерия Манна–Уитни. Межгрупповые различия между тремя и более группами оценивались с помощью Краскела-Уоллиса. При обнаружении статистически значимых межгрупповых различий осуществлялось попарное апостериорные сравнение групп с U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни с поправкой на множественные сравнения. Силу и направление связи измеряли с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Коэффициент, равный 0–0,29 отражал слабую связь между изучаемыми признаками, 0,3–0,69 — среднюю, 0,7–1,0 — сильную связь.

Парные сравнения двух связных выборок проводилось с помощью критерия Вилкоксона.

Критический уровень статистической значимости был принят равным 0,05.

Результаты

В исследовании проанализированы данные 95 плодов у 60 беременных пациенток. 70 плодов были из монохориальных двоен и в процессе наблюдения делились: на группу плодов с СФФТ, СЗРП и группу плодов с неосложненным течением беременности. В таблицах 3 и 4 приведены сводные данные по продольной деформации левого (ЛЖ) и правого желудочка (ПЖ), конечно-диастолическому объему (КДО), конечно-систолическому объему (КСО) и фракции выброса в исследуемых группах.

Установлены значимые различия глобальной продольной деформации (ГПД) ПЖ и ЛЖ между одноплодной и монохориальной многоплодной беременностью [ЛЖ у одноплодной беременности (- 21,2 ± 2,03) против ЛЖ обоих плодов МХДА (-23,41 ± 0,25, р = 0,003], [ПЖ у одноплодной беременности (- 20,3 ± 2,5) против ПЖ обоих плодов МХДА (-23,3 ± 2,5, р = 0,013]. Усиление глобальной продольной деформации миокарда при монохориальном многоплодии наглядно иллюстрирует изменение гемодинамики у близнецов даже в ситуациях с неосложнённым течением монохориального многоплодия (Рисунок 4, 5).

Выявлены значимые различия в глобальной продольной деформации ЛЖ и ПЖ у плодов — реципиентов до и после лазерной коагуляции плацентарных анастомозов [ЛЖ у реципиенты до ЛКПА(- 20,4 ± 2,98) против ЛЖ реципиента после ЛКПА (-24,2 ± 3,3), р = 0,018], [ПЖ у реципиенты до ЛКПА (- 20,4 ± 2,8) против ПЖ реципиента после ЛКПА (-23,7 ± 3,4, р = 0,012]. Наблюдалось усиление глобальной продольной деформации миокарда ЛЖ и ПЖ после коррекции СФФТ, что характеризует положительное влияние внутриутробной коррекции СФФТ на гемодинамику плодов — реципиентов.

В ходе исследования получены значимые различия между донором и реципиентом в разнице (∆) г ЛЖ и ПЖ до и после ЛКПА [∆ ГПД ЛЖ у реципиента 4,75 ± 3,91 против ∆ ГПД ЛЖ донора 0,19 ± 3,94, р =0,049, [∆ ГПД ПЖ у реципиента 4,34 ± 2,42 против ∆ ГПД ПЖ донора -0,78± 4,09, р =0,027], что наглядно демонстрирует улучшение гемодинамических показателей в большей степени у реципиентов после коагуляции плацентарных анастомозов (Рисунок 6, 7).

В результате исследования найдена корреляционная зависимость между глобальной продольной деформацией ЛЖ плода реципиента и степенью СФФТ (R Спирмана=0,62, р =0,050), она уменьшается, что доказывает значительное влияние степени СФФТ на внутриутробное состояние сердечно-сосудистой системы плодов, что доказано многими предыдущими исследованиями (Рисунок 8).

В результате данного исследования получены значимые различия в разнице глобальной продольной деформации ЛЖ и ПЖ при сравнении двоен без СЗРП и с СЗРП [∆ ГПД ЛЖ МХДА с нормальной массой плодов для гестационного возраста (-0.18±0.91) против ∆ ГПД ЛЖ и МХДА с СЗРП 4.59±3.73, р =0,006], таким образом, не только СФФТ оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему близнецов. У плодов с селективной задержкой роста наблюдаются особенности функции миокарда. Эти плоды имели более высокие значения глобальной деформации миокарда, чем контрольные значения.

Таким образом, не только СФФТ, но и СЗРП при монохориальном многоплодии влияет на сердечную функцию близнецов, что требует дальнейшего изучения.

Обсуждение

В ходе нашего исследования установлены значимые различия в ГПД ПЖ и ЛЖ между одноплодной и монохориальной многоплодной беременностью. Выявлены значимые различия в глобальной продольной деформации ЛЖ и ПЖ у плодов — реципиентов до и после лазерной коагуляции плацентарных анастомозов (ЛКПА). Обнаружено увеличение глобальной продольной деформации миокарда у плодов после ЛКПА по сравнению с ее значениями до операции, что свидетельствует о сложном процессе восстановления функции миокарда после перенесенного СФФТ. В ходе исследования получены значимые различия в разнице (∆) глобальной продольной деформации ЛЖ и ПЖ между донором и реципиентом до и после ЛКПА. Найдена корреляционная зависимость между глобальной продольной деформацией ЛЖ и степенью СФФТ. В результате данного исследования получены значимые различия в разнице глобальной продольной деформации ЛЖ и ПЖ при сравнении двоен без СЗРП и с СЗРП.

При изучении литературных источников по данному вопросу, мы столкнулись с ограниченным количеством исследований по применению СПТ для изучения функции миокарда при монохориальном многоплодии и зачастую с противоречивыми данными разных авторов [13][14].

Особенности сердечно-сосудистой системы при СФФТ был изучен в двух исследованиях с использованием СПТ [13][14]. В одном исследовании, посвященном только плоду-реципиенту, было обнаружено значительное снижение глобальной функции миокарда ПЖ по сравнению с контрольной группой (0,75+/-0,34 против 1,00+/-0,37 кратного медианы, p=0,04). [13]. Аналогичные данные были зарегистрированы и в нашем исследовании.

 Другое исследование показало, что у доноров напряжение ЛЖ было увеличено, в то время как напряжение ПЖ было снижено, у реципиентов напряжение обоих желудочков было снижено [14]. 

Исследование с использованием СПТ при СФФТ и СЗРП у монохориальных двоен опубликовано в 2019 году [15]. В этом слепом перспективном исследовании был сделан вывод, что технические ограничения измерения деформации ставят под сомнение клиническую целесообразность этого метода в ранней диагностике и лечении СФФТ в настоящее время [15].

В нашем пилотном исследовании мы подтвердили изменения глобальной продольной деформации миокарда желудочков сердца плодов на фоне СФФТ и ее зависимость от степени выраженности синдрома, а также впервые получены значимые различия в разнице глобальной продольной деформации ЛЖ и ПЖ при сравнении двоен без СЗРП и с СЗРП.

Заключение

При монохориальном многоплодии без осложненного течения беременности наблюдается увеличение глобальной продольной деформации миокарда плодов по сравнению с одноплодной беременностью, что объясняется функционированием анастомозов и их влиянием на гемодинамику близнецов. При СФФТ с увеличением степени синдрома у глобальная продольная деформация ЛЖ уменьшалась, что проявляется формированием кардиомиопатии и сферизации сердца плода.

В результате проведения ЛКПА гемодинамика у плода — реципиента резко улучшается, что отличает его от плода-донора.

Зарегистрированы отличия гемодинамики при сравнении двоен без СЗРП и с СЗРП, что в дальнейшем может быть критерием выбора метода внутриутробной коррекции.

В нашем исследовании мы пришли к выводу, что бивентрикулярный анализ спекл-трекинга и количественная оценка функции миокарда у монохориальных близнецов возможны. Дальнейшая проспективная проверка наших выводов и выявление прогностических показателей гемодинамики позволят определить результат оперативного лечения осложнений монохориального многоплодия и определить степень повреждения миокарда у плодов из МХДА двоен.

Ключевые моменты

• При синдроме фето-фетальной трансфузии с увеличением степени синдрома у плодов глобальная продольная деформация левого желудочка уменьшается что проявляется формированием кардиомиопатии.
• В результате проведения лазерной коагуляции плацентарных анастомозов гемодинамика у плода — реципиента резко улучшается.
• Использованием пренатальной эхокардиографической методикиспекл-трекинг позволят определить результат оперативного лечения осложнений монохориального многоплодия и определить степень повреждения миокарда у плодов из монохориальных диамниотических двоен.

Список сокращений

ВПС — врожденные пороки сердца, ГПД — глобальной продольной деформации, КДОконечный диастолический объем, КСО конечный систолический объем, ЛЖ — левый желудочек, ЛКПА- лазерная коагуляция плацентарных анастомозов, МХДА — монохориальные диамниотические двойни, ПЖ — правый желудочек, СЗРП — синдром замедления роста плода, СПТ — метод спекл-трекинг, СФФТ — синдром фето-фетальной трансфузии, УЗИ — ультразвуковое исследование, ФВ — фракции выброса, ХВМИ -хроническая внутриматочная инфекция, ЭКО- экстракорпоральное оплодотворение.