Патогенетические аспекты снижения овариального резерва у женщин репродуктивного возраста (обзор литературы)

Введение

Бесплодие — заболевание, характеризующееся невозможностью достичь клинической беременности после 12 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции вследствие нарушения способности пары мужчины и женщины к репродукции [1].

По данным доклада, опубликованного Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), бесплодием страдает около 17,5% взрослого населения, то есть примерно каждый шестой человек в мире [2].

Наиболее распространенными причинами женского бесплодия являются овуляторные нарушения (25%), эндометриоз (15%), тазовые спайки (12%), непроходимость маточных труб (11%), аномалии слизистой оболочки матки (11%) и гиперпролактинемия. Овуляторные нарушения, такие как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), первичная яичниковая недостаточность (ПНЯ) и дисфункция гипоталамуса, могут препятствовать выходу жизнеспособной яйцеклетки [3]. Снижение овариального резерва — это уменьшение количества и качества яйцеклеток, которое усиливается после 35 лет. Встречается у 10–30% женщин, обращающихся за лечением бесплодия. Преждевременное истощение (до 40 лет) диагностируется у 1% женщин. Основные маркеры: АМГ < 1,2 нг/мл, ФСГ > 10–12 МЕ/л.

Овариальный резерв — это термин, используемый для оценки общего числа незрелых фолликулов, присутствующих в яичниках [4].

Интерес исследователей к проблеме фолликулогенеза и расходования фолликулярного запаса в течении репродуктивной жизни женщины обострился при широком использовании вспомогательных репродуктивных технологий [5].

Цель

Проведение литературного обзора баз данных Pubmed, Crossref, Medline, РИНЦ по теме причины и физиологические аспекты сниженния овариального резерва.

Материалы и методы

Проведен литературный поиск глубиной 18 лет в системах литературных баз данных pubmed, crossref, medline, РИНЦ, по ключевым словам: «бесплодие», «снижение овариального резерва», «репродуктивный возраст», «вспомогательные репродуктивные технологии», «патогенез снижения овариального резерва», «причины снижения овариального резерва», «факторы, влияющие на снижение овариального резерва».

Результаты

На четвертом месяце эмбрионального развития яичник содержит приблизительно 6–7 миллионов яйцеклеток, покрытых монослоем гранулоцитов, — область, также известная как примитивная фолликулярная зона [6][7]. На более поздних стадиях эмбрионального развития примордиальные фолликулы быстро исчезают в результате апоптоза. При рождении присутствует менее 2 миллионов примордиальных фолликулов [8]. После рождения ребенка скорость фолликулярного апоптоза постепенно снижается, и количество яйцеклеток составляет приблизительно 300 000–400 000 до наступления менархе [6]. В репродуктивном возрасте у женщины количество примордиальных фолликулов продолжает снижаться, и темпы этого снижения ускоряются до менопаузы, когда их число падает ниже 1000, и яичник постепенно теряет свою нормальную способность производить и периодически высвобождать ооциты [9][10].

Поскольку внутриутробная среда тесно связана с ростом и развитием плода, нездоровая внутриутробная среда может оказать пагубное воздействие на овариальный резерв новорожденного. Например, исследования показали, что лечение матери тестостероном [11], значительное увеличение веса во время беременности и курение во время беременности [12][13], а также воздействие аристолоховой кислоты I [14] и D-галактозы [15], которые связаны с аномальной внутриутробной средой, могут препятствовать примордиальному фолликулогенезу яичника плода.

Выделены патологические и физиологические факторы снижения овариального резерва.

К физиологическим факторам, определяющим овариальный резерв, относится в первую очередь количество примордиальных фолликулов (примордиальный пул), находящихся в яичниках девочки к моменту становления менструальной функции. В норме оно составляет 270 000–470 000 фолликулов [16].

Другим физиологическим фактором, определяющим овариальный резерв, является частота элиминации примордиальных фолликулов в яичнике. Хорошо известно, что с каждым менструальным циклом общее количество фолликулов уменьшается, и при исчезновении последних фолликулов наступает менопауза [17].

Снижение количества фолликулов приводит к уменьшению выработки гормонов яичников, в частности ингибина B и антимюллерова гормона (АМГ). Это снижение ослабляет отрицательную обратную связь с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), что приводит к повышению уровня ФСГ в сыворотке крови. Кроме того, стойкий дисбаланс гонадотропинов усугубляет истощение фолликулов, создавая пагубный цикл [18][19].

Кроме физиологических факторов, на овариальный резерв влияют различные патологические состояния, к которым относятся перенесенные и существующие заболевания, интоксикации и различные ятрогенные состояния (оперативные вмешательства, химиотерапия, радиационное облучение органов малого таза) [20].

Эндометриоидные кисты яичников являются одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста и бесплодных женщин. Согласно данным литературного обзора, у женщин с эндометриомой овариальный резерв снижен по сравнению со здоровыми женщинами аналогичного возраста, а методы хирургического лечения приводят к дополнительному снижению. Данные свидетельствуют о том, что лапароскопическая цистэктомия яичников путем стриппинга является предпочтительной хирургической методикой лечения эндометриомы по сравнению с эксцизионными/абляционными методами в отношении уменьшения боли, частоты спонтанных беременностей и рецидивов кист яичников. Абляционные методы, комбинированная методика и трехэтапный подход демонстрируют меньшее снижение уровня антимюллерова гормона в послеоперационном периоде. Успешная операция включает в себя не только удаление патологии яичников, но и сохранение функции яичников и будущего репродуктивного потенциала. Пациенток следует информировать о рисках операции, а план лечения должен быть индивидуализирован с учетом симптомов пациентки и ее репродуктивных целей [21].

Проведено исследование с целью различить метаболический профиль у женщин со сниженным овариальным резервом и женщин с нормальным овариальным резервом. У женщин с синдромом истощения яичников наблюдалась более высокая склонность к повышению таких параметров, как индекс массы тела (ИМТ), систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), а также повышенный уровень гомоцистеина (Hcy), триглицеридов (TG), липопротеинов низкой плотности (LDL) и триглицерид-глюкозного индекса (TyG) в сыворотке крови, при одновременном снижении уровня липопротеинов высокой плотности (HDL) в сыворотке крови ( P  < 0,05). Кроме того, частота встречаемости TG ≥ 1,7 ммоль/л, гипергомоцистеинемии (HHcy), ИМТ ≥ 25 кг/м², САД/ДАД ≥ 130/85 мм рт. ст. и метаболического синдрома (МС) была значительно выше в группе DOR по сравнению с группой NOR ( P  < 0,05) [22].

Распространенность метаболических нарушений и гипергомоцистеинемии была заметно выше у женщин с бесплодием и сниженным овариальным резервом по сравнению с женщинами с нормальным овариальным резервом [22].

Эпигенетическая модификация, молекулярный механизм, влияющий на активность и экспрессию генома без изменения последовательности ДНК, широко изучается в репродуктивной медицине и привлекает значительное внимание в контексте сниженного овариального резерва. Нарушения эпигенетических модификаций, приводящие к снижению фертильности, до сих пор исследуются в основном в гранулезных клетках и ооцитах [23].

Согласно исследованию, в отличие от классической генетики, эпигенетические модификации регулируют экспрессию генов и изменения структуры хроматина без изменения последовательности генов. Благодаря разнообразию и динамической обратимости своей регуляции, эпигенетика играет решающую роль в индивидуализированной диагностике и лечении многочисленных заболеваний [24][25].

Обсуждение

Патогенез снижения овариального резерва отличается в зависимости от причины его возникновения.Патогенез различных причин в настоящее время остается недостаточно изученным. Одно из исследований показало, что у пациентов с генетическими аномалиями наблюдался наиболее выраженный дефект функции яичников, отличающийся от дефекта при аутоиммунной или ятрогенной форме [26].

В литературе описаны сигнальные пути, участвующие в развитии фолликулов яичников.

Клинические данные свидетельствуют о пагубном влиянии патогенных вариантов генов BRCA1 и BRCA2 на показатели фертильности. Метаанализ показывает, наблюдается ли у женщин с мутациями генов BRCA (BRCAm) снижение овариального резерва, выраженное в уровне антимюллерова гормона (АМГ), по сравнению с женщинами без мутаций генов BRCA (дикий тип). Согласно данным, у молодых носительниц мутации BRCA1m, по-видимому, наблюдается более низкий уровень АМГ по сравнению с женщинами с диким типом гена, что может указывать на потенциальное снижение овариального резерва [27].

Снижение экспрессии GSH и GPX4 в стареющих гранулезных клетках яичников приводит к перекисному окислению липидов клеточной мембраны и, в конечном итоге, к ферроптозу; этот процесс может дополнительно привести к увеличению уровня АФК в ооците и к деполяризации митохондриальной мембраны, что в конечном итоге приводит к снижению качества ооцита или к атрезии фолликула [28].

ГК играют важную роль в поддержании функции яичников и считаются наиболее важным типом клеток в яичнике, помимо ооцитов, влияя на их развитие и созревание [29][30]. МикроРНК являются одним из наиболее хорошо изученных классов малых РНК, которые регулируют более половины генов, кодирующих белки человека [31][32]. Первичные микроРНК обрабатываются Drosha для образования предшественника микроРНК, который далее обрабатывается Dicer для образования зрелой микроРНК. Условное нокаутирование гена Dicer1 в ГК яичников может вызвать дисфункцию яичников, включая аномальное созревание ооцитов, нарушение развития фолликулов яичников и расстройства овуляции, повышенную атрезию фолликулов и даже бесплодие [33]. На функцию гранулезных клеток и кумулюсных клеток может влиять повышенная или пониженная экспрессия многих микроРНК, связанных с функцией гранулезных клеток, таких как miR-145, нацеленная на ACVR1b, или miR-92 и miR-21, которые нацелены на SMAD7 для ингибирования апоптоза гранулезных клеток [34-36]. Более того, miR-205 и let-7g соответственно нацелены на CREB1 и MAPK3K1 для стимуляции апоптоза гранулезных клеток и ингибирования синтеза эстрогена [37][38]. Недавние исследования показали, что микроРНК имеют дифференциальную экспрессию у женщин с синдромом поликистозных яичников и преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) [39][40]. Исследование Хонга и др. показали, что уровни miR-23a в плазме повышены у женщин с DOR и что лечение pre-miR-23a вызывает апоптоз культивируемых клеток рака желудка человека in vitro [41].

В данном исследовании ученые стремились охарактеризовать потенциальную роль микроРНК (миРНК) в качестве биомаркеров для женщин с различным овариальным резервом. Были собраны и статистически оценены демографические, гормональные и клинические характеристики женщин, обратившихся в клинику по лечению бесплодия. В данном исследовании различия в уровне экспрессии микроРНК определялись у женщин с нормальным, низким и высоким овариальным резервом с помощью микроматричного анализа микроРНК и ПЦР в реальном времени. Изменение уровня содержания микроРНК частично связано с женской репродукцией и заболеваниями, влияющими на фертильность женщин, а также были выявлены новые микроРНК в этой области, что предполагает участие некоторых микроРНК в поддержании женской фертильности, а также то, что изменения других микроРНК могут негативно влиять на женскую фертильность. Изменение уровня содержания микроРНК, в частности miR-100-5p, может дать новое понимание основных механизмов женской фертильности и, таким образом, улучшить диагностику и лечение бесплодия [42].

Ретроспективное клиническое исследование, проведенное Huang Y и соавт., показало, что по сравнению с женщинами с нормальным овариальным резервом (NOR), у пациенток с DOR значительно повышено содержание продуктов окислительного стресса и воспалительных маркеров в фолликулярной жидкости, а также снижен антиоксидантный статус, что позволяет предположить, что вмешательства, направленные на борьбу с окислительным стрессом, потенциально могут улучшить DOR [43].

Функциональная продолжительность жизни яичников определяется размером невозобновляемого фолликулярного резерва яичников при рождении, а также скоростью его истощения, заканчивающейся менопаузой. Современные тенденции к отсроченной деторожденности приводят к повышению уровня бесплодия, выкидышей и врожденных дефектов у потомства. Следовательно, возрастает потребность в лечении возрастного женского бесплодия, вызванного снижением количества и качества ооцитов. аким образом, понимание физиологических и молекулярных механизмов старения яичников имеет решающее значение для эффективного лечения бесплодия [44].

Заключение

Проведенный комплексный анализ этиологической структуры и патогенетических механизмов снижения овариального резерва продемонстрировал выраженную гетерогенность данного состояния. Системный характер и многофакторный генез большинства выявленных триггеров фолликулярной дисфункции диктуют необходимость дальнейшего углубленного изучения фундаментальных молекулярно-биологических аспектов данной патологии

ДЕКЛАРАЦИЯ О НАЛИЧИИ ДАННЫХ: данные, подтверждающие выводы настоящего исследования, можно получить у контактного автора по обоснованному запросу.

СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИПАМ ЭТИКИ: проведенное исследование соответствует стандартам Хельсинкской декларации (Declaration Helsinki), одобрено Комитетом по этике Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ул. Репина, д. 1, г. Екатеринбург, 620028, Россия), протокол № 13 от 22.10.2025 г.

ВКЛАД АВТОРОВ:

Н.Ю. Лихачева, О.А. Мелкозерова, Ю.А. Семенов — разработка концепции и дизайна исследования; Н.Ю. Лихачева, О.А. Мелкозерова — сбор данных, анализ и интерпретация результатов, составление черновика рукописи; О.А. Мелкозерова, Ю.А. Семенов — критический пересмотр черновика рукописи и формирование его окончательного варианта.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающее надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой части работы.

DATA AVAILABILITY STATEMENT: Data supporting the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.

COMPLIANCE WITH ETHICAL STANDARDS: the research conducted complies with the standards of the Declarati.on of Helsinki, approved by the Ethics Committee of the Federal State Budgetary Institution “Ural Research Institute for Maternal and Infant Protection” of the Ministry of Health of the Russian Federation (Repina Str., 1, Ekaterinburg , 620028, Russia). Protocol No. 13 of 22.10.2025.

AUTHOR CONTRIBUTIONS:

Natalia Yu. Likhacheva, Oksana A. Melkozerova, Yury A. Semenov — development of the concept and design of the study; Natalia Yu. Likhacheva, Oksana A. Melkozerova — data collection, analysis and interpretation of results, drafting the manuscript; Oksana A. Melkozerova, Yury A. Semenov — critical revision of the draft manuscript and formation of its final version.

All authors approved the final version of the article before publication and agreed to be accountable for all aspects of the work, including appropriately investigating and resolving questions related to the accuracy and integrity of any part of the work.