Взаимное влияние клинических проявлений кишечных расстройств и показателей кишечной микробиоты у пациенток с глубоким эндометриозом

Введение

Эндометриоз представляет собой хроническое эстрогензависимое многофакторное заболевание, обременяющее качество жизни почти 10% женщин репродуктивного возраста. Множество исследований посвященных различным гипотезам возникновения и прогрессирования заболевания лишь расширяют круг вопросов, таких как этиология, патогенез, диагностика, терапия первой линии и особое внимание уделяется рецидиву заболевания после хирургического лечения [1,2].

Повторное хирургическое лечение глубокого инфильтративного эндометриоза часто требует сложных хирургических вмешательств, таких как резекция участков кишечника, сегментарная уретрэктомия, уретеронеоцистотомия и даже нефрэктомия. Частота рецидивов через год после консервативной операции по различным данным составляет около 10%-15%, а при 5-летнем наблюдении частота рецидивов достигает 40%-50%. По данным, Л.В. Адамян и соавт. 2022 г, рецидив глубокого инфильтративного эндометриоза наблюдается среди 20,5% женщин после хирургического лечения, в то время как при использовании комбинированного лечения этот показатель снижается до 16,2% [3][4].

Завершенный в 2016 году Human microbiome project, продемонстрировал колоссальную численность микроорганизмов населяющих различные локусы тела человека, в том числе кишечник и их ключевую роль в физиологических процессах, включая усвоение питательных веществ, поддержание целостности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, регуляцию иммунной и эндокринной систем, а также защиту от патогенных воздействий [5][6].

Новым взглядом на эндометриоз стала теория бактериального заражения, предложенная учеными из Японии в 2019 году. «Оптимальный микробиом» может поддерживать благополучие и гомеостаз организма. А дисбактериоз, обусловленный нарушением состава и разнообразия микробиоты, способствует воспалению энтероцитов, увеличению проницаемости стенки кишечника и хронической активации иммунного ответа, что и является критическим аспектом в нарушении элиминации эутопического и эктопического эндометрия [7][8].

Ученые по всему миру стали все чаще обращать внимание на симптомы желудочно-кишечной диспепсии у женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом, которые проявляются рецидивирующей абдоминальной болью, вздутием, диареей и запорами. Согласно IV Римским критериям, синдром раздраженного кишечника (СРК) регистрируется у 10% населения, преимущественно у женщин [9].

Синдром раздраженного кишечника и эндометриоз — два заболевания, характеризующиеся хроническим воспалительным состоянием и рецидивирующей болью в животе. По данным Chiaffarino F et al, 2021г, женщины, имеющие гистологически верифицированный эндометриоз в анамнезе, подвержены в два раза большему риску СРК [10][11].

Учитывая высокую частоту рецидивов после операции и побочные эффекты лекарственных препаратов, необходимы дальнейшие исследования для изучения новых потенциальных терапевтических подходов при эндометриозе. На основании схожих патофизиологических механизмов и клинических проявлений глубокого эндометриоза и синдрома кишечной диспепсии нами была сформулирована цель исследования.

Цель исследования — оценить взаимное влияние клинических проявлений кишечных расстройств и состояние кишечной микробиоты у пациенток с глубоким эндометриозом.

Материалы и методы

Проведено проспективное когортное исследование, включившее 83 пациентки репродуктивного возраста, которым было проведено хирургическое лечение распространенных форм наружного генитального эндометриоза в период с 2019 по 2023 года в ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России. Основную группу составили 32 пациентки репродуктивного возраста, перенесшие повторное оперативное лечение, в связи с рецидивом глубокого инфильтративного эндометриоза, в группу сравнения вошла 51 пациентка без рецидива заболевания в течение одного года после первичной операции по поводу глубокого инфильтративного эндометриоза. Хирургическое лечение пациенток основных групп осуществлялось лапароскопическим доступом и заключалось в максимальном иссечении эндометриоидных инфильтратов и эндометриом яичников в пределах неизмененных тканей.

Проведен анализ соматического анамнеза, а также анкетирование по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), синдрома тазовой боли и шкалам симптомов расстройств ЖКТ (Опросник 7х7) и общего клинического впечатления у пациенток всех групп [12].

Оценка состава кишечной микробиоты проводилась методом количественной ПЦР в режиме реального времени с помощью тест-системы для определения ДНК кишечно-ассоциированных микроорганизмов.

Статистическая обработка данных проводилась в программе IBM SPSS Statistics (v.26). Рассчитаны: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (SD), критерий Манна-Уитни (для количественных показателей), критерий Спирмана, частоты (%), показатель χ², отношение шансов (ОШ) с доверительным интервалом (ДИ), точный критерий Фишера (для категориальных показателей). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Проведен корреляционный анализ, для построения теплового графика поверхности функций зависимости уровня колонизации микроорганизмов, используемых при анализе кишечной микробиоты от клинико-анамнестических факторов, применялась технология машинного обучения, язык сценариев Python, модули matplotlib, seaborn.

Результаты исследования

Полученные данные указывают на непосредственную связь между рецидивирующим течением наружного генитального эндометриоза и функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта. Пациентки основной группы значимо чаще страдали функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (71,9% (23/32) против 51,3% (26/51) в группе сравнения; р=0,006), спектр которых был представлен хроническим гастритом и синдромом раздраженного кишечника.

При оценке динамики симптомов функциональной диспепсии, синдрома раздраженного кишечника на основании опросника «7х7» и «Шкалы общего клинического впечатления» установлено, что женщины с рецидивом глубокого эндометриоза испытывают более выраженные симптомы функциональной диспепсии и синдрома раздраженного кишечника до хирургического лечения. В основной группе клинические проявления желудочно-кишечной диспепсии до оперативного лечения соответствуют умеренно тяжелой степени 17,706 (4,601) баллов. При субъективной оценке кишечной диспепсии установлен значимо более высокий исходный уровень показателей в основной группе наблюдения у пациенток с рецидивом наружного генитального эндометриоза по сравнению с пациентками с течением заболевания без рецидива в течение всего периода наблюдения: 17,706 (4,601) баллов против 10,66 (3,61) баллов; р=0,001. У женщин с рецидивом глубокого эндометриоза через один месяц после хирургического лечения отмечалось значимое снижение показателей субъективной оценки тяжести функциональных расстройств кишечника и кишечной диспепсии (с 17,71(4,60) баллов до 9,86 (4,73) баллов; р=0,001), в то время как при дальнейшем наблюдении значимого снижения данных показателей не наблюдалось (р>0,05) и их уровень оставался значимо выше, чем в группе сравнения (8,35(5,32) баллов против 4,56(3,56) баллов; р=0,011), продолжая соответствовать умеренной степени выраженности кишечной диспепсии (Таблица 1).

Анализ данных по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) демонстрирует, что у пациенток с рецидивом глубокого инфильтративного эндометриоза наблюдается очень сильная боль до хирургического вмешательства: 6,65 (1,53) баллов. Интегральный показатель ВАШ боли в основной группе значительно выше, чем у пациенток в группе сравнения без рецидива заболевания, у которых показатель составил 5,689 (1,693) баллов. При наблюдении в динамике у пациенток с рецидивом глубокого эндометриоза выявлено значимое снижение интегрального показателя ВАШ боли только спустя один месяц после операции (6,65 (1,53) баллов против 3,039 (1,18) баллов, р=0,032), тогда как в дальнейшем значимого изменения ВАШ не выявлено. У женщин без рецидива глубокого эндометриоза, напротив, динамика ВАШ демонстрирует значимое снижение показателя к третьему месяцу после хирургического лечения (5,69 (1,69) баллов против 1,26 (0,72); р=0,018). Полученные результаты дают возможность предполагать наличие определенного компонента, поддерживающего наличие болевого синдрома и синдрома кишечной диспепсии, у пациенток с рецидивирующим течением наружного генитального эндометриоза (Таблица 1).

При оценке состава кишечной микробиоты, установлено значимое снижение таксономического разнообразия (12,4 (4,5) против 14,0 (2,7); р = 0,001) и увеличение соотношения Bacillota/Bacteroidota (1,15 (0,20) против 0,48 (0,15); р=0,038) у пациенток с рецидивирующим течением глубокого эндометриоза. Повышение соотношения Bacillota/Bacteroidota у данных пациенток связано с увеличением колонизации кишечника бактериями семейства Bacteroidota: Dialister, Allisonella, Megasphaera, Veillonella, Lachnospiraceae, Streptococcus spp., а также условно-патогенными факультативно-анаэробными микроорганизмами Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Erysipelotricgaceae и Peptoniphilaceae. В то же время, выявлено значимое снижение в спектре кишечной микробиоты содержания симбионтных бактерий семейства Bacteroidales и комменсальных микроорганизмов Actinobacteria (Bifidobacterium spp., Bifidobacterium longum, Bifidobacterium adolescentis).

Проведен корреляционный анализ зависимости клинико-анамнестических данных, состояния микробиоты кишечника с использованием критерия Спирмана.

При исследовании корреляционных взаимосвязей между показателями домена Bacillota микробиоты кишечника и клинико-анамнестическими показателями патологии желудочно-кишечного тракта, значениями опросных шкал у пациенток с глубоким эндометриозом установлены умеренные положительные взаимосвязи между весом пациенток и количеством Lachnospiraceae (r=0,63299), симптомами вздутия живота и количеством Streptococcus spp (r=0,67402), а также умеренные отрицательные корреляционные взаимосвязи между значениями Шкалы общего клинического впечатления через 1 месяц после операции и количеством микроорганизмов родов Dialister, Allisonella, Megasphaera, Veillonella (r=-0,65998), Faecalibacterium prausnitzii (r=-0,69067) и Lachnospiraceae (r=-0,64036) (Таблица 2).

При исследовании корреляционных взаимосвязей между показателями домена Bacteroidota микробиоты кишечника и клинико-анамнестическими показателями патологии желудочно-кишечного тракта, значениями опросных шкал у пациенток с глубоким эндометриозом установлены сильные положительные корреляционные взаимосвязи между количеством E.Coli в составе микробиоты кишечника и уровнем болевого синдрома, оцененного по шкале ВАШ через 1 (r=0,62366) и 3 месяца (r=0,72598) после операции. Выявлены умеренные положительные корреляционные взаимосвязи между количеством Enterobacterales в составе микробиоты кишечника и уровнем болевого синдрома, оцененного по шкале ВАШ через 1 (r=0,58169) и 3 месяца (r=0,57706) после операции. Установлены умеренные положительные корреляционные взаимосвязи между количеством Enterococcus spp. в составе микробиоты кишечника пациенток с глубоким эндометриозом и наличием у них симптомов диареи (r=0,57496) и бальной оценки жалоб на желудочно-кишечные симптомы, оцененных по опроснику 7х7 через 1 месяц после операции (r=00,57591) (Таблица 3).

При сравнении корреляционных взаимосвязей между клинико-анамнестическими данными о патологии желудочно-кишечного тракта, значениями опросных шкал и показателями микробиоты кишечника установлено значимо более сильные положительные внутрисистемные взаимосвязи в группе пациенток с рецидивирующим течением глубокого эндометриоза, тогда как у пациенток без рецидивов заболевания тепловая карта взаимосвязей демонстрирует значимо меньший уровень системных взаимосвязей (Рисунок 1, 2).

Обсуждение

Теория «бактериального загрязнения» позволяет продемонстрировать двунаправленную связь между микробиотой кишечника и эндометриозом, являясь ключом к пониманию роли микробиоты в этиологии эндометриоза. Таким образом, анализ корелляционных взаимосвязей клинико-анамнестических данных и состава микробиоты кишечника пациенток с рецидивирующим течением глубокого инфильтративного эндометриоза позволил выделить некоторые ключевые детерминанты.

Так выявленное увеличение колонизации кишечника бактериями семейства Bacteroidota, в том числе за счет филума Streptococcus spp. коррелируют с результатами исследования Shan J. et al., (Китай,2021г), в котором продемонстрировано значимое увеличение данного вида в микробиоте кишечника женщин с эндометриозом III-IV стадии [8].

По данным проведенного исследования женщины с рецидивирующим течением глубокого инфильтративного эндометриоза значимо чаще страдали функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Yang F. and Wu Y. (Австралия, 2023г) установили генетическую взаимосвязь между желудочно-кишечными расстройствами и наружным генитальным эндометриозом, а также клиническими проявлениями, которые имеют непосредственную роль в диагностике и лечении обоих заболеваний [13].

Данная взаимосвязь подтверждена эпидемиологическими данными о влиянии диеты FODMAP на клинические проявления эндометриоза и желудочно-кишечные симптомы. Диета с низким содержанием FODMAP может уменьшить фекальный липополисахарид за счет модуляции микробного состава кишечника и улучшения функции кишечного барьера [14].

Moore, J. S. and Gibson, P. R. (Австралия, 2017г), продемонстрировали эффективность FODMAP диеты у женщин с симптомами функциональной диспепсии и эндометриозом, после четырехнедельной диеты более 50% пациенток отмечали улучшение общего самочувствие и уменьшение симптомов СРК [15].

Все больше и больше доказательств того, что микробиота кишечника может влиять на эндометриоз через метаболиты, полученные из микробиоты кишечника.

Современные варианты лечения эндометриоза включают в себя лекарственную терапию, которая подавляет функцию яичников и хирургическое иссечение эктопических очагов эндометриоза. Однако, высокая частота рецидивов после хирургического лечения приводит к неоднократным повторным оперативным вмешательствам, несмотря на заключение консенсуса всемирного общества эндометриоза, о необходимости единственной операции в жизни женщины [16].

Учитывая высокую частоту рецидивов после операции и побочные эффекты лекарств, терапевтический потенциал модификации диеты для пациентов с эндометриозом получает все большее внимание в качестве новой стратегии терапии наружного генитального эндометриоза.

Заключение

Рецидивирующее течение эндометриоза сопровождается функциональными расстройствами кишечника, проявления которых сохраняются после хирургического лечения и ассоциированы со снижением видового и таксономического разнообразия кишечной микробиоты, изменением баланса микробных сообществ, увеличением соотношения Bacillota/Bacteroidota, численности патобионтов, снижением количества комменсальных бактерий рода Bifidobacterium spp. Коррекция функциональных нарушений кишечника, направленная на гармонизацию кишечной микробиоты, может быть полезна в качестве меры профилактики рецидива заболевания. Модификация состояния микробиоты может способствовать нормализации метаболизма эстрогенов и снижению иммунной реакции в брюшной полости, что в свою очередь может стать важной частью комплексного лечения и профилактики рецидивов эндометриоза.