Мозаицизм эмбрионов в программах экстракорпорального оплодотворения: от диагностической дилеммы к клиническому решению (обзор литературы)

Введение

Преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии хромосом (ПГТ‑А) прочно вошло в клиническую практику программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) как метод отбора эмбрионов с нормальным хромосомным набором [1][2]. Доказано, что применение ПГТ‑А снижает количество неудачных переносов. Предполагается, что широкое внедрение этой технологии также может снизить количество самопроизвольных выкидышей и невынашивания беременности (НБ) в 1 триместре и повысить вероятность живорождения [3][4].

Однако по мере совершенствования методов молекулярно-генетического анализа, в частности внедрения технологий секвенирования нового поколения (next generation sequencing — NGS), клиницисты столкнулись с феноменом, требующим пересмотра устоявшихся подходов — хромосомным мозаицизмом [4–6].

Под мозаицизмом понимают одновременное присутствие в эмбрионе двух и более клеточных линий с различным хромосомным набором, развившихся из одной зиготы [2][7]. В отличие от химеризма, возникающего при слиянии разных зигот, мозаицизм является следствием митотических ошибок на ранних этапах эмбрионального развития [8]. Ключевая особенность, отличающая мозаицизм от полных форм анеуплоидий, заключается в наличии хотя бы одной эуплоидной клеточной линии наряду с анеуплоидными [7][8].

Согласно современным данным, частота выявления мозаицизма при проведении ПГТ‑А варьирует в широких пределах и составляет в среднем около 15-25% от числа проанализированных бластоцист [7][9][10].

Долгое время мозаичные эмбрионы (МЭ) рассматривались как аномальные и исключались из программ переноса. Поворотным моментом стало исследование Greco et al. (2015), в котором впервые были описаны случаи рождения здоровых детей после переноса МЭ [11]. Эта работа положила начало активному изучению репродуктивного потенциала МЭ и поставила перед репродуктологами и генетиками принципиальный вопрос: является ли мозаицизм безусловной патологией или же в определенных пределах его можно рассматривать как вариант нормального развития эмбриона?

В последующие годы был выполнен ряд крупных исследований, проливающих свет на эту проблему. В проспективном неселекционном исследовании Capalbo et al. (2021) было показано, что МЭ с низким уровнем мозаицизма (менее 50%) демонстрируют частоту имплантации, сопоставимую с таковой у эуплоидных эмбрионов [12]. Более того, пренатальная диагностика после переноса мозаичных эмбрионов подтверждает нормальный кариотип плода в 86% случаев, что свидетельствует о феномене самокоррекции эмбриона — элиминации анеуплоидных клеток на ранних этапах эмбриогенеза [7].

На основании накопленных данных ведущие международные профессиональные сообщества, включая Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), пересмотрели свои рекомендации. В документе ESHRE (2022) сформулированы принципы валидации методов диагностики мозаицизма, критерии отнесения эмбрионов к мозаичным, а также алгоритмы клинического ведения циклов с переносом таких эмбрионов [13]. Ключевым элементом этих рекомендаций является необходимость ранжирования мозаичных эмбрионов по степени приоритетности для переноса с учетом уровня и типа мозаицизма, что было детально разработано в работе Viotti et al. (2021) на основании анализа 1000 переносов [14].

Вместе с тем, несмотря на растущее количество доказательств, в практическом здравоохранении, в том числе и в России, сохраняется настороженное отношение к переносу МЭ. Отсутствуют унифицированные протоколы ведения таких пациенток, не до конца регламентированы вопросы информированного согласия и пренатального мониторинга.

Цель настоящего обзора: на основании анализа современных литературных данных представить актуальную информацию о биологии мозаицизма, клинических исходах переноса мозаичных эмбрионов и практических алгоритмах ведения данного контингента пациенток в программах ЭКО.

Материалы и методы

Поиск научных публикаций проводился в электронных базах данных PubMed/MEDLINE, eLibrary, Google Scholar за период с 2015 г. (год публикации первого сообщения о рождении здоровых детей после переноса МЭ [11]) по апрель 2026 г.

Поисковые запросы включали следующие ключевые слова и их комбинации на русском и английском языках: «мозаицизм эмбрионов» (embryonic mosaicism), «ПГТ‑А» (PGT-A), «перенос мозаичных эмбрионов» (mosaic embryo transfer), «биопсия трофэктодермы» (trophectoderm biopsy).

Критерии включения:

• оригинальные исследования, систематические обзоры и мета-анализы, посвященные хромосомному мозаицизму эмбрионов;
• клинические исследования с оценкой исходов переноса мозаичных эмбрионов (частота имплантации, частота живорождения, частота выкидыша);
• публикации на русском, английском или китайском языках;
• исследования с доступом к полному тексту или с развернутой аннотацией.

Критерии исключения:

• отдельные клинические случаи (за исключением исторически значимых);
• исследования на животных моделях;
• публикации, посвященные исключительно преимплантационному генетическому тестированию моногенных заболеваний (ПГТ‑М);
• тезисы конференций без публикации полного текста.

Результаты

Частота выявления мозаицизма напрямую зависит от чувствительности применяемого метода диагностики. Использование методов сравнительной геномной гибридизации (array comparative genome hybridization — aCGH) позволяет детектировать мозаицизм начиная с уровня 40%, тогда как NGS — с уровня 20% анеуплоидных клеток [8]. Именно внедрение NGS в рутинную практику ПГТ‑А привело к значительному росту регистрируемой частоты МЭ [7][14].

Согласно современным данным, частота хромосомного мозаицизма у эмбрионов человека на стадии бластоцисты варьирует в широких пределах — от 3–5% до 30–35% и более [1][7][10]. Столь значительный разброс связан не только с биологической вариабельностью, но и с различиями в протоколах биопсии, методах амплификации ДНК и подходах к биоинформатическому анализу [1][15].

Наиболее репрезентативные данные получены в крупном мультицентровом исследовании, охватившем 21 345 циклов ПГТ‑А (86 208 эмбрионов) из 289 клиник 8 регионов. Согласно результатам этого анализа, общая частота мозаицизма составила 15,8%, из которых 8,0% пришлось на низкий уровень мозаицизма (20-40%) и 7,9% — на высокий (40–80%) [8]. Эти цифры близки к данным российского систематического обзора, согласно которому средняя доля анеуплоидных клеток при мозаицизме оценивается ~в 25% (6-69%) [7].

Важной закономерностью является обратная зависимость частоты мозаицизма от возраста пациентки. Наибольшая частота как низкого, так и высокого уровня мозаицизма регистрируется возрастной группе моложе 35 лет, тогда как с увеличением возраста доля мозаичных эмбрионов снижается, уступая место полным формам анеуплоидий и комплексным аномалиям [12][16]. Это наблюдение подтверждает гипотезу о преимущественно митотическом (постзиготном) происхождении мозаицизма, в отличие от мейотических анеуплоидий, частота которых, напротив, растет с возрастом [8][17].

В зависимости от характера цитогенетических нарушений выделяют следующие основные типы мозаицизма [8]:

• мозаицизм по целым хромосомам (МЦХ) — одновременное присутствие эуплоидной и анеуплоидной клеточных линий, различающихся по числу целых хромосом;
• сегментарный мозаицизм (СМ) — наличие клеточных линий с вариациями числа копий (CNV— copy number variation) фрагментов хромосом (делеции, дупликации);
• комплексный мозаицизм — вовлечение двух и более хромосом или сегментов.

По уровню (проценту анеуплоидных клеток) в соответствии с консенсусом Международного общество преимплантационной генетической диагностики (Preimplantation Genetic Diagnosis International Society — PGDIS) [18] и ESHRE [13] принято выделять:

• низкий уровень: 20–30% (по некоторым данным до 50%) анеуплоидных клеток;
• средний уровень: 30–50%;
• высокий уровень: более 50%.

Исследования показывают, что мозаицизм распределяется по геному неравномерно. В ретроспективном анализе 461 биоптата ПГТ‑А установлено, что мозаицизм преимущественно поражает хромосомы 1–9 (причем наиболее часто вовлекаются хромосомы (1, 7, и 9). В противоположность этому, полные формы анеуплоидий чаще затрагивают хромосомы 16–22 (особенно хромосомы 16, 19 и 22) [19].

Первые рекомендации PGDIS (2016) фактически ограничивали перенос МЭ ситуациями, когда у пациентки полностью отсутствовали эуплоидные эмбрионы (ЭЭ) [20]. В 2019 году PGDIS обновил позицию: эмбрионы с уровнем мозаицизма 20–50% стали рассматриваться как потенциально пригодные для переноса. При этом порог в 50% был предложен в качестве критического разделения между низким и высоким уровнем мозаицизма. Для высокого уровня мозаицизма (50–80%) было предложено проявлять осторожность, особенно в отношении трисомий 21, 18 и 13, ассоциированных с возможностью живорождения [2][18].

В период 2020-2022 гг. появились новые крупные исследования. Проспективное неселекционное исследование Capalbo el al. (2021) показало, что эмбрионы с уровнем мозаицизма ниже 50% демонстрируют частоту живорождения, сопоставимую с ЭЭ [12]. Viotti el al. (2021) на основании анализа 6561 переносов, среди которых 1000 — МЭ, подтвердили, что эмбрионы с низким уровнем мозаицизма (ниже 50%) имеют клинические исходы, близкие к эуплоидным, тогда как высокий уровень ассоциирован со значимо худшими результатами [14].

Именно в этот период обозначились расхождения между позициями ведущих профессиональных организаций.

PGDIS (позиция 2021 года) рекомендовала перенос низкоуровневых МЭ (20–50%) независимо от типа хромосомной аномалии (ХА) [21].

ESHRE (рекомендации 2022 года) [13] при этом избегало формулирования конкретных пороговых значений из-за отсутствия надежных клинических данных. Каждый центр, согласно подходу ESHRE, должен валидировать собственные методы и пороги диагностики мозаицизма.

Современные данные еще более смягчили подходы. Исследование 2 621 переноса (2023) показало, что при выборе эмбриона для переноса морфологическое качество должно иметь приоритет над статусом мозаицизма: частота живорождения при переносе морфологически хороших МЭ (44,8%) не отличалась от таковой для ЭЭ аналогичного качества (46,2%), тогда как перенос ЭЭ низкого качества снижал этот показатель до 21% [22]. Ключевой вывод данного исследования: морфология эмбриона является более сильным предиктором успеха, чем статус мозаицизма. Авторы прямо заявляют, что в современных технологических условиях отчетность об уровне мозаицизма, по-видимому, не имеет клинической ценности [22]. Интересные результаты при проведении Time-lapse анализа описаны в работе Listori et al. (2025): мозаичные эмбрионы развиваются несколько медленнее, чем эуплоидные, но значительно быстрее анеуплоидных. Кроме того, эмбрионы с более высоким KID-score демонстрируют лучшие клинические результаты [23].

Согласно систематическому обзору и мета-анализу Molin et al. (2025), МЭ демонстрируют значимо более низкие показатели имплантации и живорождения по сравнению с ЭЭ, что подтверждает превосходящий репродуктивный потенциал последних [24]. Авторы отмечают, что ключевым фактором является именно имплантация: после ее наступления частота потери беременности сопоставима между группами [24]. Сегментарный мозаицизм ассоциируется с лучшим прогнозом по сравнению с мозаицизмом по целым хромосомам [24][25]. Большинство авторов сходятся во мнении, что МЭ с МЦХ и уровнем мозаицизмо выше 50-60% имеют низкий приоритет при переносе [24][25].

Убедительные данные получены в проспективном двойном слепом неселекционном исследовании Capalbo et al. (2021), которое специально было спроектировано для оценки репродуктивного потенциала МЭ. В этом исследовании частота живорождения после переноса ЭЭ эмбрионов составила 43,4%, низкоуровневых МЭ — 42,9%, а среднеуровневых МЭ — 42,0% [12]. Различия между группами не достигли статистической значимости [12].

Крайне важный вывод этого исследования заключается в следующем: если бы эмбрионы с низким или умеренным уровнем мозаицизма по целым хромосомам были классифицированы как аномальные и исключены из клинического использования, частота живорождений на цикл снизилась бы на 36% без какой-либо клинической пользы [12]. Это прямое доказательство того, что отказ от переноса МЭ при отсутствии ЭЭ неоправданно снижает эффективность программ ЭКО.

Аналогичные данные получены в исследовании с использованием неинвазивного ПГТ‑А (нПГТ‑А). В работе, опубликованной в журнале Fertility and Sterility (2025), анализ 1096 циклов показал, что частота «биохимической беременности» (положительного анализа на ХГЧ) была сопоставима между группами: 51,1% для ЭЭ и 47,5% для МЭ с уровнем мозаицизма 20-40%, выявленных с помощью нПГТ‑А (различия не значимы) [26].

При высоком уровне моазицизма не все исследования подтвердили сопоставимость исходов при переносе МЭ и ЭЭ. В частности, исследовании Viotti и соавт. (2021) показано, что МЭ с МЦХ низкого уровня (менее 50% анеуплоидных клеток) имеют значительно более благоприятные исходы по сравнению с теми, у кого количество анеуплоидных клеток более 50%: имплантация 44,5% против 30,4%, частота продолжающейся беременности (более 12 недель) — 36,1% против 19,3% [14]. Это исследование также подтвердило, что тип ХА имеет значение для прогноза. Наилучшие исходы продемонстрировали эмбрионы с СМ по одной хромосоме, тогда как МЭ с вовлечением трех и более хромосом имели наихудшие показатели [14].

Еще более выраженная разница продемонстрирована в японском ретроспективном исследовании Harada et al. (2025) [27]. Частота живорождения в группе ЭЭ составила 52,9%, в группе низкоуровневых МЭ — 35,7%, тогда как в группе высокоуровневых МЭ — лишь 17,6% (различия статистически значимы) [27]. При этом авторы отмечают, что ни одного доношенного живорождения не зарегистрировано в группе высокоуровневых МЭ с трисомией или сегментарной анеуплоидией, хотя три живорождения были получены в группе высокоуровневых МЭ с моносомией [27]. В то же время, некоторые авторы осторожно высказывают мнение о том, что даже эмбрионы, классифицированные как анеуплоидные, имеют потенциал для имплантации и рождения здорового ребенка, поскольку результаты биопсии при проведении ПГТ‑А не отражают плоидности всего эмбриона [28].

Важное практическое значение имеет вопрос о предпочтительной стратегии у пациенток с наличием только МЭ. В модели принятия решений, разработанной Khorshid et al. (2024), проведено сравнение между переносом МЭ и проведением дополнительного цикла ЭКО с ПГТ‑А [29]. Результаты показывают, что для пациенток моложе 43 лет дополнительный цикл ЭКО с ПГТ‑А обеспечивает более высокую относительную частоту живорождений: на 20% для пациенток моложе 35 лет, на 15% для 35–37 лет, на 17% для 38–39 лет и на 6% для 40–42 лет при среднем дополнительном расходе в размере 16 633 долларов США. Однако в возрасте 43 лет и старше перенос мозаичного эмбриона приводит к более высокой частоте живорождений (на 5% для 43–44 лет, на 3% для старше 44 лет) при среднем снижении затрат на 9572 долларов США [29].

Авторы заключают, что перенос МЭ является предпочтительной альтернативой для пациенток с 43 лет, у которых отсутствуют ЭЭ, а также для женщин моложе 43 лет, которые не могут пройти дополнительные циклы ЭКО [29].

Одним из ключевых вопросов при оценке целесообразности переноса МЭ является риск потери беременности. Накопленные данные свидетельствуют о том, что МЭ ассоциированы с более высоким риском НБ по сравнению с ЭЭ, хотя этот риск существенно варьирует в зависимости от уровня и типа мозаицизма.

В мультицентровом исследовании Viotti et al. (2023), частота НБ в группе имплантировавшихся ЭЭ была существенно ниже и составила 8,9% по сравнению с 22,2% в группе МЭ [1]. Наиболее высокий риск наблюдался при переносе МЭ с МЦХ — 27,6% (95% ДИ 23,2–32,3) [1].

Эти данные согласуются с результатами мета-анализа, проведенного в рамках систематического обзора Molin et al. (2025), который подтвердил, что частота живорождения при переносе МЭ значимо ниже, чем при переносе ЭЭ [24]. Авторы отмечают, что основной вклад в это различие вносит именно более высокая частота НБ после имплантации.

В проспективном мультицентровом исследовании, включившем центры трех азиатских стран (всего включено 137 переносов МЭ, 476 переносов ЭЭ и 835 эмбрионов, которым ПГТ‑А не проводилось) были получены следующие результаты: перенос (МЭ) привел к значительно более низкой частоте клинической беременности (40,1% против 59,0% в группе ЭЭ и против 48,4% без ПГТ‑А), более низкой частоте живорождения (соответственно 27,1%, 47,0% и 35,1 %) и более высокой частоте НБ (соответственно 33,3%, 20,5% и против 27,4%), чем при переносе ЭЭ и эмбрионов без ПГТ‑А [30]. Но при этом все 37 живорождений после переноса МЭ, описанные в данной исследовании, были признаны жизнеспособными, при этом 8 из них сопровождались ИПД с нормальными результатами [30].

В исследовании Viotti et al. (2023) из 250 беременностей после переноса МЭ, прошедших пренатальную диагностику, только в трех (1,2%) случаях был подтвержден мозаицизм при проведении инвазивной пренатальной диагностики (ИПД) [1].

Центральным понятием для понимания исходов переноса МЭ является феномен ограниченного плацентарного мозаицизма (ОПМ) — состояния, при котором ХА присутствует в части клеткок плаценты, но отсутствует в клетках самого плода [31]. ОПМ при биопсии хориона диагностируется примерно в 2% жизнеспособных беременностей [31]. При биопсии трофэктодермы в рамках ПГТ‑А анализируются именно клетки, которые в дальнейшем дадут начало преимущественно внеэмбриональным тканям (хориону), а не самому плоду [32]. Актуальное исследование по данному вопросу опубликовано в 2024 году. Hong et al. провели ретроспективный анализ 88 переносов МЭ (порог мозаицизма 20-80% по результатам NGS) [33]. Из 88 перенесенных мозаичных эмбрионов 77 успешно имплантировались, 67 беременностей продолжились более 11 недель (87,0%). Амниоцентез был выполнен 33 пациенткам (56,9% от всех продолжающихся беременностей) и в 31 случае (93,9%) кариотип плода был нормальным (эуплоидным). В 2 случаях (6,1%) выявлены ХА, которые не коррелировали с результатами ПГТ‑А (одна сбалансированная транслокация, унаследованная от метари и одна микродупликация Х-хромосомы) [33].

При этом в ряде работ подчеркивается, что не следует рекомендовать в качестве метода скрининга после переноса МЭ неинвазивный пренатальный тест (НИПТ) из-за высокого риска ложно-положительных результатов, обусловленного плацентарным происхождением тестируемой ДНК. В исследовании Wu et al. (2021) из 8 случаев с ложноположительными результатами НИПТ у 5 был подтвержден ОПМ с вовлечением трисомий 9, 13, 21, 22 и X [34]. Уровень мозаицизма в разных отделах плаценты варьировал от 4% до 80% [34].

В систематическом обзоре Eggenhuizen et al. (2021), обсуждается, что точная диагностика мозаицизма остается технически сложной задачей [35]. В обзоре West и Everett (2022) подчеркивается, что большинство детей рождаются с нормальным кариотипом, и истинный мозаицизм у новорожденных встречается редко [32]. Амниоцентез является надежным методом верификации кариотипа плода после переноса мозаичного эмбриона. Также может использоваться кордоцентез, однако риск осложнений беременности при этом выше [36].

Несмотря на обнадеживающие данные, клиницисты должны знать о существовании редких исключений. В обзоре 2024 году, сообщается, что задокументировано 2155 переносов МЭ, которые привели к 440 живорождениям здоровых детей, однако в этой же работе описано 6 случаев персистенции мозаицизма у плода (новорожденного) [37]. В анализе 580 опубликованных случаев сегментарного мозаицизма (2022) выявлено несколько факторов, определяющих наличие его клинических проявлений: высокая доля аномальных клеток, женский пол, тип ХА, вовлеченные хромосомы и возраст матери [38].

Важным для прогнозирования неонатальных исходов является вопрос о влиянии переноса МЭ на риск акушерских осложнений.

В исследованиях переноса МЭ с низким уровнем мозаицизма не было выявлено значимых различий в частоте преждевременных родов между группами [39]. Средняя масса тела при рождении в группе ЭЭ и МЭ также существенно не различалась [1][39].

Долгосрочное наблюдение (до 3 лет) за детьми, рожденными после переноса МЭ, показало, что частота госпитализаций, хронических заболеваний и других проблем со здоровьем сопоставима с таковой у детей после переноса ЭЭ [39].

Заключение

Подводя итог анализу современных литературных данных, можно с уверенностью утверждать, что феномен хромосомного мозаицизма эмбрионов перестал быть областью академических споров и стал повседневной клинической реальностью для репродуктологов и генетиков.

За десятилетие, прошедшее с момента первой публикации о рождении здоровых детей после переноса МЭ произошла кардинальная смена парадигмы: от категорического запрета к дифференцированному подходу, учитывающему уровень, тип мозаицизма и, что особенно важно, морфологическое качество эмбриона [33][40].

Современные данные свидетельствуют, что эмбрионы с низким уровнем мозаицизма (менее 50% анеуплоидных клеток) демонстрируют частоту живорождения, сопоставимую с ЭЭ, и их перенос является клинически оправданной стратегией. В подавляющем большинстве случаев (93,9% по данным амниоцентеза) анеуплоидные клетки остаются в плаценте, тогда как плод формируется из эуплоидной внутренней клеточной массы [33]. Риск истинного плодового мозаицизма и ВПР остается крайне низким [37]

Вместе с тем, клиницисты должны осознавать, что этот риск не равен нулю. В литературе описаны случаи персистенции мозаицизма с последующим живорождением [41]. Это диктует необходимость обязательного информирования пациентов о потенциальных рисках и необходимости проведения ИПД.

Оптимальная стратегия ведения пациенток с МЭ сегодня выглядит следующим образом: при наличии ЭЭ перенос следует начинать с них. При их отсутствии возможен перенос МЭ (в первую очередь с количеством анеуплоидных клеток менее 50%). Это является обоснованной альтернативой дополнительному циклу стимуляции, особенно для пациенток старшей возрастной группы [29][33]. В случае наступления беременности обязательным является проведение амниоцентеза или кордоцентеза для окончательной верификации кариотипа плода.

Несмотря на значительный прогресс в понимании природы мозаицизма, ряд вопросов остается открытым. Необходимы дальнейшие исследования с длительным катамнезом детей, рожденных после переноса МЭ, а также разработка унифицированных клинических протоколов и стандартизация подходов к диагностике и отчетности. В российском здравоохранении, где настороженное отношение к переносу МЭ сохраняется, особенно актуальным является внедрение современных рекомендаций в повседневную практику.

ДЕКЛАРАЦИЯ О НАЛИЧИИ ДАННЫХ: данные, подтверждающие выводы настоящего исследования, можно получить у контактного автора по обоснованному запросу.

СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИПАМ ЭТИКИ: проведенное исследование соответствует стандартам Хельсинкской декларации (Declaration Helsinki), одобрено Комитетом по этике Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ул. Репина, д. 1, г. Екатеринбург, 620028, Россия), протокол № 13 от 22.10.2025 г.

ВКЛАД АВТОРОВ:

Е.В. Кудрявцева — разработка концепции и дизайна исследования, анализ и интерпретация результатов, составление черновика рукописи, критический пересмотр, редактирование рукописи и формирование его окончательного варианта; Е.В. Квашнина — критический пересмотр, редактирование рукописи и формирование его окончательного варианта; Н.Ю. Лихачева — поиск источников научной литературы, составление черновика рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающее надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой части работы.

DATA AVAILABILITY STATEMENT: data supporting the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.

COMPLIANCE WITH ETHICAL STANDARDS: the research conducted complies with the standards of the Declarati.on of Helsinki, approved by the Ethics Committee of the Federal State Budgetary Institution “Ural Research Institute for Maternal and Infant Protection” of the Ministry of Health of the Russian Federation (Repin Str., 1, Ekaterinburg , 620028, Russia). Protocol No. 13 of 22.10.2025.

AUTHOR CONTRIBUTIONS:

Elena V. Kudryavtseva — development the study concept and design, analysis and interpretation the results, drafting the manuscript, critical revision, editing of the manuscript and formation of its final version; Elena V. Kvashnina — critical revision, editing of the manuscript and formation of its final version; Natalia Yu. Likhacheva — searching for scientific literature sources and drafting the manuscript.

All authors approved the final version of the article before publication and agreed to be accountable for all aspects of the work, including appropriately investigating and resolving questions related to the accuracy and integrity of any part of the work.