Дифференцированная терапия гемолитической болезни новорожденных в условиях специализированного отделения

Введение

Во Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) продолжает оставаться серьезной проблемой перинатальной медицины, представляя угрозу развития ядерной желтухи и инвалидизации ребенка [1][2][3]. Современный арсенал терапии ГБН носит комплексный характер и включает высокотехнологичные антенатальные вмешательства, такие как внутриутробное внутрисосудистое переливание крови (ВПК) плоду, а также постнатальные методы — от консервативных (фототерапия, инфузионная терапия) до хирургических (операция заменного переливания крови — ОЗПК) [4][5][6][7]. Однако ключевой клинической задачей становится не столько наличие разнообразных методов, сколько их рациональное, строго обоснованное и последовательное применение на всех этапах — от антенатального до неонатального.

Российские клинические рекомендации по ГБН (КР323, 2017г.) дают четкое определение, классификацию и диагностические критерии ГБН. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН) – изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, при этом антигены локализуются на эритроцитах плода, а антитела к ним вырабатываются в организме матери [1].

Современная диагностика ГБН строится на комплексной оценке данных антенатального и постнатального периодов. Антенатальная диагностика включает: скрининговое определение группы крови и резус-принадлежности беременной, регулярный мониторинг титра антител у сенсибилизированных женщин, УЗ-мониторинг с доплерометрией для выявления ранних признаков гемолиза (спленомегалия, повышение скорости кровотока в СМА), инвазивную диагностику (амниоцентез, кордоцентез) при прогрессировании изоиммунизации. Постнатальная диагностика базируется на оценке клинической картины (желтуха, гепатоспленомегалия, бледность кожных покровов и слизистых), лабораторных показателях (гипербилирубинемия, анемия, ретикулоцитоз, эритробластоз), серологической диагностике (положительная прямая проба Кумбса) [4][5][6][7][8].

Современные подходы к лечению ГБН включают антенатальное лечение (ВПК при развитии выраженной анемии у плода) и постнатальную терапию. Стартовым методом лечения является фототерапия. При значительном уровне общего билирубина или высоком темпе его прироста необходимо проведение операции заменного переливания крови. При анемической форме гемолитической болезни или развитии анемии в неонатальном периоде необходимо проведение гемотрансфузии. Необходимо не забывать про профилактику и лечение возможных осложнений («синдрома сгущения желчи», развития поздней анемии). [1][2][5][7][8][9][10]

Критериями эффективности проводимой терапии могут считаться нормализация уровня билирубина, гемоглобина в кратчайшие сроки, а так же отсутствие осложнений ГБН.

Существующие протоколы лечения ГБН не предусматривают дифференцированной стратегии, основанной на антенатальном анамнезе. Факторы, такие как раннее начало гемолиза у плода и количество выполненных ВПК, которые напрямую влияют на постнатальную клиническую картину и потребность в лечении (ОЗПК, фототерапия, гемотранфузии), остаются за рамками большинства рекомендаций.

На основании вышеизложенного нами была сформулирована цель исследования.

Цель исследования: Оценить необходимость в дифференцированном подходе к терапии гемолитической болезни новорожденных в зависимости от степени ее тяжести и кратности внутриутробных гемотрансфузий в условиях специализированного отделения реанимации и интенсивной терапии.

Материалы и методы

Проведено проспективное кагортное исследование, включившее 61 ребенка с установленным диагнозом резус-иммунизация плода и новорожденного (МКБ -10, p55.0), получавших лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии, отделения патологии новорожденных ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России в период с 2024 по октябрь 2025года. Первую группу составили 29 детей без внутриутробной коррекции гемолитической болезни. Вторую группу составили 19 детей, которым потребовалось 1–2 кратное внутриутробное внутрисосудистое переливание крови по поводу тяжелого течения гемолитической болезни плода. В третью группу включено 13 детей с 3 и более внутриутробными внутрисосудистыми переливаниями крови. Новорожденные, поступившие в отделение реанимации и интенсивной терапии, получали лечение гемолитической болезни в соответствии с клиническими рекомендациями «Гемолитическая болезнь плода и новорожденного» (КР 323, 2017 год). В ходе исследования нами проведен анализ тактики лечения и сроков пребывания детей в стационаре в зависимости от наличия и кратности внутриутробных вмешательств.

Статистическая обработка данных проводилась в программе IBM SPSS Statistics (v.26). Рассчитаны: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (SD), критерий Манна-Уитни (для количественных показателей), критерий Спирмана, частоты (%), показатель χ2, отношение шансов (ОШ) с доверительным интервалом (ДИ), точный критерий Фишера (для категориальных показателей). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты исследования

Новорожденные представленных групп были сопоставимы по сроку гестации и антропометрическим данным (табл. 1). Проведенный сравнительный анализ результатов терапии в выделенных группах выявил статистически значимые различия в потребности в различных видах гемотрансфузионной терапии.

Анализ потребности в ОЗПК и гемотрансфузиях для коррекции анемии представлен в таблице 2.

Наибольшая частота проведения ОЗПК была зарегистрирована в группе пациентов, получивших 3 и более внутриутробных гемотрансфузий (53,8%), что достоверно превышало показатели в группе с 1–2 ВПК (36,8%) и группе без антенатальных вмешательств (37,9%) (p_1–3 < 0,05, p_2–3 < 0,05). Однако при анализе потребности в повторных процедурах ОЗПК выявлена противоположная тенденция. Пациенты первой группы (без ВПК) достоверно чаще нуждались в повторном заменном переливании (10,3%) по сравнению с группой 1–2  ВПК (5,2%) и группой 3 и более ВПК (7,6%) (p_1–3 < 0,05, p_1–2 < 0,05).

Анализ потребности в гемотрансфузиях показал, что пациенты с внутриутробным внутрисосудистым переливанием крови (второй и третьей групп) нуждались в них значимо чаще. В первой группе только гемотрансфузии (без ОЗПК) проведены в 17,2% случаев, тогда как во второй — в 42%, а в третьей — в 38,4% (p_1–2 < 0,05, p_1–3 < 0,05). При этом достоверных различий по данному показателю между второй и третьей группой не выявлено. В первой и третьей группе детей, получивших на старте только гемотрансфузию, в 7,6% случаев требовалась повторная коррекция анемии.

После ОЗПК потребность в гемотрансфузиях в большем проценте случаев выявлена у детей с внутриутробными переливаниями крови. В первой группе (без ВПК) гемотрансфузии потребовались в 3,4% случаев, во второй группе (1–2 ВПК) — в 10,5% случаев, в третьей группе (3 и более ВПК) — в 7,7% случаев (p > 0,05).

Полученные данные свидетельствуют о том, что у детей 2 и 3 групп при рождении чаще выявлялась анемическая форма гемолитической болезни, что требовало на старте лечения проведения только гемотрансфузий без ОЗПК. О угнетении ростка кроветворения и затяжном характере гемолитической анемии говорит и тот факт, что детям, с внутриутробными вмешательствами, в большем проценте случаев требовались повторные гемотрансфузии после ОЗПК.

Анализ продолжительности фототерапии и длительности госпитализации представлен в таблице 3.

Наибольшая средняя длительность лечения была зарегистрирована во второй группе (14,3 ± 3,5 дня) и первой группе (13,7 ± 2,8 дня). В то же время у пациентов третьей группы, перенесших 3 и более внутриутробных гемотрансфузий, общая продолжительность фототерапии была статистически значимо ниже и составила 5,8 ± 1,8 дня (p_1–3 < 0,05, p_2–3 < 0,05) при сравнении с первой и второй группами.

Анализ продолжительности госпитализации выявил избирательные различия между группами. Количество койко-дней, проведенных в отделении реанимации и интенсивной терапии, было сопоставимым во всех группах: 4,0 ± 1,7 в первой группе, 4,4 ± 2,4 во второй и 4,6 ± 1,5 в третьей группе (p > 0,05).

В то же время установлены статистически значимые различия в общей продолжительности госпитализации. Наибольшая длительность стационарного лечения отмечалась в третьей (18,0 ± 6.6 дней) и второй (17,3 ± 7,0 дней) группах, что достоверно превышало показатель первой группы (12,7 ± 4,1 дней; p_1–2 < 0,05, p_1–3 < 0,05).

Обсуждение

На основании проведенного исследования установлены значимые различия в течении гемолитической болезни новорожденных (ГБН) в зависимости от кратности проведенных внутриутробных гемотрансфузий (ВПК).

Полученные данные демонстрируют особенности клинического течения гемолитической болезни новорожденных (ГБН) у пациентов, перенесших множественные внутриутробные гемотрансфузии (ВПК). С одной стороны, у этих новорожденных отмечалось наиболее агрессивное течение заболевания, что проявлялось достоверно более высокой потребностью в заменном переливании крови (ОЗПК) и гемотрансфузиях на старте лечения. С другой стороны, именно эта категория пациентов демонстрировала более благоприятную динамику в отношении гипербилирубинемии, что выражалось в статистически значимо более коротком курсе фототерапии.

Выявленные особенности могут быть объяснены патогенетическими механизмами ГБН. Раннее начало циркуляции материнских антиэритроцитарных антител в крови плода запускает процесс гемолиза эритроцитов и развитие анемии, что и обусловливает необходимость проведения внутриутробных гемотрансфузий. При этом массивный гемолиз преимущественно происходит в антенатальном периоде, в то время как после рождения интенсивность гемолиза снижается.

У новорожденных, не получивших внутриутробную коррекцию гемолитической болезни, необходимость в проведении ОЗПК выявлена примерно в трети случаев. Однако, следует отметить, что в большем проценте случаев такие дети требуют повторных ОЗПК. В этой группе детей отмечается самый низкий процент гемотрансфузий, что говорит о преобладании желтушной формы ГБН с менее выраженным анемическим компонентом. Такая клиническая картина связана с началом активного гемолиза эритроцитов после рождения ребенка в раннем неонатальном периоде.

Группа детей, перенесших 1–2 внутриутробных гемотрансфузий, заняла промежуточное положение, объединив клинические характеристики как первой, так и третьей групп. Показатель необходимости операций заменного переливания крови (ОЗПК) у этих пациентов составил 36,8%, что статистически сопоставимо с группой без внутриутробных вмешательств. В то же время, потребность в гемотрансфузиях достигла 42%, достоверно превышая показатель первой группы (17,2%) и приближаясь к значениям третьей группы (38,4%).

Таким образом, каждый третий новорожденный данной группы требовал проведения ОЗПК, а каждый второй — корригирующей гемотрансфузии. По продолжительности фототерапии вторая группа продемонстрировала сходство с первой группой (14,3 и 13,7 дней соответственно), существенно превышая показатель третьей группы (5,8 дней).

Полученные данные свидетельствуют о том, что даже минимальное внутриутробное вмешательство (1–2 внутриутробной гемотрансфузии) существенно меняет профиль постнатального течения ГБН, формируя уникальный клинический фенотип с сочетанием характеристик как скорригированных, так и некорригированных внутриутробно случаев заболевания. Это подчеркивает важность учета количества проведенных внутриутробных гемотрансфузий при планировании постнатальной терапии.

Особенностью клинического течения ГБН у пациентов с отягощенным антенатальным анамнезом проявлялась в необходимости более длительного общего срока госпитализации, несмотря на сопоставимую продолжительность лечения в условиях реанимации. Это свидетельствует о тяжести течения заболевания у данной категории пациентов, требующего пролонгированного наблюдения преимущественно в условиях отделения патологии новорожденных.

Заключение

Выявленные особенности патогенеза и клинического течения ГБН в зависимости от кратности ВПК подчеркивают необходимость дифференцированного подхода к ведению таких пациентов, учитывающего как тяжесть антенатального периода, так и специфику постнатальной адаптации.

ДЕКЛАРАЦИЯ О НАЛИЧИИ ДАННЫХ: данные, подтверждающие выводы настоящего исследования, можно получить у контактного автора по обоснованному запросу. Данные и статистические методы, представленные в статье, прошли статистическое рецензирование.

СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИПАМ ЭТИКИ: проведенное исследование соответствует стандартам Хельсинкской декларации (Declaration Helsinki), одобрено Комитетом по этике Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ул. Репина, д. 1, г. Екатеринбург, 620028, Россия), протокол № 5 от 04.04.2025 г.

ВКЛАД АВТОРОВ:

А.В. Иванова — разработка концепции и дизайна исследования; А.В. Иванова, К.П. Шакирова — сбор данных, анализ и интерпретация результатов, составление черновика рукописи; С.Ю. Захарова — критический пересмотр, редактирование рукописи и формирование его окончательного варианта. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающее надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой части работы.

DATA AVAILABILITY STATEMENT: Data supporting the conclusions of this study are available from the corresponding author upon reasonable request. The data and statistical methods presented in this article have undergone peer review.

COMPLIANCE WITH ETHICAL PRINCIPLES: the research conducted complies with the standards of the Declaration of Helsinki, approved by the Ethics Committee of the Federal State Budgetary Institution “Ural Research Institute for Maternal and Infant Protection” of the Ministry of Health of the Russian Federation (Repin Str., 1, Ekaterinburg, 620028, Russia). Protocol No. 5 of 04/04/2025.

AUTHORS’ CONTRIBUTIONS:

Anastasiya V. Ivanova — development of the research concept and design; Anastasiya  V. Ivanova, Kseniya P. Shakirova, Svetlana Y. Zakharova — data collection, analysis and interpretation of results, drafting the manuscript; Svetlana Y. Zakharova — critical revision of the manuscript draft and preparation of its final version. All authors approved the final version of the article before publication and agreed to be responsible for all aspects of the work, implying proper investigation and resolution of issues related to the accuracy or integrity of any part of the work.