Восстановление репродуктивного потенциала у пациенток с хроническим эндометритом: современные терапевтические стратегии

Введение

Хронический эндометрит (ХЭ) представляет собой одну из ключевых проблем современной репродуктивной медицины. Его роль как основного фактора маточного бесплодия, репродуктивных потерь и неэффективности протоколов ВРТ не вызывает сомнений [1]. Согласно современным исследованиям, общая распространенность ХЭ в популяции варьирует от 14,1% до 24,4%, достигая 56,8% среди женщин с бесплодием в анамнезе [2-4]. В структуре женского бесплодия маточный фактор, ассоциированный с ХЭ, занимает лидирующие позиции, что подчеркивает его медико-социальную значимость [5].

Патогенез нарушения репродуктивной функции при ХЭ характеризуется мультифакторностью. Ключевую роль играет персистенция в полости матки различных условно-патогенных микроорганизмов и их ассоциаций, формирующих специфический биоценоз, а также вирусов, значимость которых длительное время недооценивалась [6][7]. В ответ на персистирующую инфекцию развивается хроническое субклиническое воспаление с дисбалансом цитокинового профиля и преобладанием провоспалительного ответа (Th1). Исследования демонстрируют повышенные уровни интерлейкинов (ИЛ)-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) у пациенток с ХЭ в сравнении со здоровыми женщинами [8][9].

Данный цитокиновый дисбаланс нарушает тонкие механизмы имплантации, при которой в норме доминирует противовоспалительный профиль (Th2) [10]. Длительное воспаление приводит к морфофункциональным изменениям эндометрия: лимфоидной инфильтрации стромы с наличием плазматических клеток (CD138+), фиброзу стромы, склерозу спиральных артерий, нарушению рецепторного аппарата и железистой трансформации [11][12]. Совокупность этих изменений снижает рецептивность эндометрия, формируя «имплантационную недостаточность» [13].

В соответствии с принципами доказательной медицины, ключевым элементом в лечении хронического эндометрита (ХЭ) является применение антибактериальной терапии. Данные, полученные в результате масштабных систематических обзоров и мета-анализов, свидетельствуют о том, что использование антибиотиков не только способствует купированию патологического процесса при ХЭ, но и ассоциировано с улучшением репродуктивных исходов, в частности, с ростом показателя живорождений [14][15]. Несмотря на успешную эрадикацию возбудителя в рамках стандартной антибактериальной терапии, у многих пациенток не наблюдается полноценного восстановления рецептивности эндометрия, необходимой для успешной имплантации. Кроме того, значительное число случаев характеризуется изначальной резистентностью к применяемым схемам антибиотикотерапии [16]. Это обусловливает необходимость разработки патогенетически обоснованных методов лечения, направленных не только на эрадикацию микроорганизмов, но и на коррекцию иммунологических нарушений и стимуляцию регенеративных процессов в эндометрии.

Одним из наиболее перспективных направлений является применение локальной иммуномодулирующей терапии. В последние годы активно изучается эффективность внутриматочного введения аутологичных мононуклеарных клеток периферической крови (МПКП) и обогащенной тромбоцитами плазмы [17][18]. В качестве альтернативы или дополнения к этим методам рассматриваются комплексы экзогенных природных биологически активных молекул. В частности, комплекс антимикробных пептидов и цитокинов (АМПЦ), получаемый из мононуклеарных клеток крови свиней, обладает выраженным противовоспалительным, антимикробным и репаративным действием, что теоретически позволяет одновременно воздействовать на несколько звеньев патогенеза ХЭ [19]. Однако, несмотря на потенциальные преимущества, строгих рандомизированных исследований, оценивающих его эффективность в лечении бесплодия, ассоциированного с ХЭ, до настоящего времени было недостаточно.

Цель исследования

Разработать и оценить эффективность инновационной стратегии лечения ХЭ в период подготовки к беременности для восстановления фертильности.

Материалы и методы

Подход исследования базировался на двухэтапном проспективном открытом рандомизированном контролируемом исследовании с формированием параллельных групп.

Критерии включения предусматривали женщин репродуктивного возраста (18–45 лет) с верифицированным диагнозом бесплодия маточного генеза (N97.2) и хроническим эндометритом (N71.1). Обязательными условиями являлись: проходимость маточных труб, подтвержденная гистеросальпингографией или лапароскопией, овуляторный менструальный цикл и наличие вирусовыделения в полости матки.

Всего в исследование было включено 2252 женщины. С целью сравнительного анализа результативности применяемых лечебных тактик в основу работы была положена стратифицированная исследовательская модель. В рамках данной модели пациенты были распределены по нескольким клиническим когортам: I (n=1126) c применением комплексной терапии (АБ + АМПЦ) и II (n=1126), получавшие исключительно АБ-терапию. Каждая группа дополнительно разделена на подгруппы А (с применением гестагенов) и Б (без получения гестагенов).

Для контроля лабораторных и функциональных показателей была сформирована группа условно здоровых женщин (n=300), не имевших бесплодия в анамнезе и планировавших беременность.

Когорты второго этапа исследования:

По истечении 6-месячного периода наблюдения, пациентки из первоначальных когорт, у которых не произошло спонтанного наступления беременности, были рекрутированы для участия в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

Данная структура исследования позволила провести многоуровневый сравнительный анализ эффективности различных терапевтических стратегий.

Статистическая обработка данных проводилась в программе IBM SPSS Statistics (v.26). Рассчитаны: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (SD), критерий Манна-Уитни (для количественных показателей), критерий Спирмана, частоты (%), показатель χ², отношение шансов (ОШ) с доверительным интервалом (ДИ), точный критерий Фишера (для категориальных показателей). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты

Анализ данных по женскому бесплодию в Тюменской области, выполненный в ГБУЗ ТО «Перинатальный центр», показал, что в 2023 г. его распространенность достигла 1615,4 случаев на 100 тыс. женщин репродуктивного возраста. Это значение в два раза выше общероссийского показателя, который составил 789,1 на 100 тысяч. Хронический эндометрит как маточный фактор доминировал в структуре причин бесплодия, составляя 61,1%.

Статистический анализ определил ключевые факторы риска развития хронического эндометрита и сопутствующего бесплодия. Максимальные показатели относительного риска зафиксированы при наличии инфекций, передаваемых половым путем, привычного невынашивания беременности, аномальных маточных кровотечений, воспалительных заболеваний органов малого таза и внутриматочных манипуляций. Нерожавшие женщины также входили в группу повышенного риска.

Данные по частоте спонтанной беременности в течение года после комплексного лечения с АМПЦ, представленные в таблице 1, составили 76,8% против 49,5% в группе антибиотикотерапии (p <0,001). Наилучшие результаты получены при сочетании АМПЦ, антибиотиков и гестагенов — 83,8% против 45,1% при монотерапии антибиотиками (p <0,001).

Результаты анализа подчеркивают ключевую роль длительности бесплодия в прогнозировании отклика на терапию. У пациенток с продолжительностью бесплодия до пяти лет применение комплексного лечебного протокола достоверно увеличивало частоту наступления беременности. Эффективность данной стратегии превосходила результаты изолированной антибактериальной терапии (АБ) в 1,5 раза. Наибольший положительный результат в этой когорте был достигнут при дополнении схемы гестагеном, что позволило добиться дополнительного 18% прироста вероятности благоприятного исхода.

В группе с длительным анамнезом бесплодия (≥5 лет) преимущества комбинированного лечения оказались еще более выраженными. Так, применение режима, сочетающего АМПЦ, гестаген и АБ, было сопряжено с 5,4-кратным увеличением вероятности успешного зачатия по сравнению с монотерапией антибиотиками. Примечательно, что ключевым компонентом, определившим столь высокую эффективность, стало включение в схему дидрогестерона: его комбинация с АМПЦ/АБ обеспечила дополнительное полуторакратное повышение результативности лечения.

Показатель живорождения, представленный в таблице 2, в группе комплексной терапии превысил результаты группы антибиотикотерапии в 1,75 раза (65,5% против 37,4%; p <0,001). Особенно выраженный эффект наблюдался у пациенток с длительностью бесплодия более 5 лет, где шансы живорождения возросли в 6,4 раза.

Проведенный анализ эффективности показал, что комплексная терапия (АМПЦ) обладает значительным преимуществом перед стандартной схемой лечения. Суммарная частота живорождений за год наблюдения в основной группе, получавшей АМПЦ, достигла 65,4%, что почти в два раза превышает результат группы сравнения II (37,4%). Расчеты демонстрируют, что комплексный подход увеличивает шанс рождения живого ребенка в 1,8 раза, причем этот эффект не зависел от таких переменных, как продолжительность бесплодия или факт приема гестагенов.

Наибольшая эффективность была отмечена при использовании схемы АМПЦ в сочетании с гестагенами и антибактериальной терапией. В этой подгруппе живорождения были зафиксированы в 73,5% случаев, что более чем в два раза превышает результат группы, где применялась только антибактериальная терапия (33,6%).

Также анализ данных показал, что дополнительное назначение гестагенов оказывало положительный эффект в обеих группах, повышая вероятность успешного исхода беременности на 28% и 23% в группах IА и IIА соответственно.

Анализ подтвердил ключевое значение длительности бесплодия для прогноза успеха лечения. У пациенток с длительностью бесплодия менее 5 лет статистически значимый рост частоты рождения живых детей (в 1,8 раза) регистрировался исключительно в случае применения комплексной схемы АМПЦ/гестаген/АБ. В отличие от этого, стратегия, ограничивавшаяся добавлением дидрогестерона к антибактериальной терапии, не показала значимых преимуществ.

В то же время, в группе с наиболее длительным бесплодием (≥5 лет) была отмечена крайне низкая результативность монотерапии антибиотиками: показатель живорождений составил лишь 11,9%. Эта цифра в три раза уступает результатам, наблюдаемым у пациенток с меньшей длительностью патологии. В данной когорте максимальную клиническую эффективность показала терапия на основе комплекса АМПЦ, увеличивающая вероятность успешного исхода в 6,4 раза по сравнению с протоколами, где данный комплекс не применялся.

Комплексная терапия с АМПЦ оказала значимое положительное влияние на исходы беременностей, наступивших в естественных циклах. Общая частота самопроизвольных выкидышей (СПВ) в группе I была в 1,7 раза ниже, чем в группе II (14,3% против 24,4%; p <0,001). Риск СПВ в ранние сроки (до 11⁶ недель) в подгруппе IА был в 2,7 раза ниже, чем в подгруппе IIБ (7,6% против 20,5%; p <0,001). Частота преждевременных родов (ПР) в группе I также была достоверно ниже: 9,0% против 14,9% в группе II (p <0,001). Соответственно, частота срочных родов была выше в группе I (76,7% против 60,7%; p <0,001).

Результативность терапии коррелировала с количеством проведенных курсов АМПЦ. После двух курсов вероятность наступления беременности возрастала в 2,5 раза (56,0% против 22,1%; p <0,001), а шансы живорождения увеличивались практически втрое. Дополнительные курсы терапии демонстрировали менее выраженный, но положительный эффект.

Кроме того, в группе I отмечалось достоверное снижение частоты таких осложнений беременности, как преэклампсия, гипоксия плода и задержка роста плода (в 1,5–2 раза). Применение АМПЦ способствовало снижению риска рождения детей с очень низкой массой тела (менее 2500 г) в 2,3 раза.

При подготовке к криопереносу эмбрионов использование АМПЦ существенно улучшило результативность вспомогательных репродуктивных технологий. В четвертой группе частота наступления беременности достигла 83,8%, тогда как в пятой группе этот показатель составил 58,1% (p <0,001). В группе пациенток, направленных на ВРТ, у которых после в течение 6 месяцев и более не наступила спонтанная беременность, живорождение регистрировалось вдвое чаще (72,1% против 35,3%; p <0,001).

Также в группе ВРТ наблюдалось значительное снижение неблагоприятных исходов: частота самопроизвольного прерывания беременности уменьшилась в 2,8 раза (14,0% против 39,2%; p <0,001), риск рождения детей с низкой массой тела снизился в 4,5 раза (5,1% против 22,9%; p <0,01).

Обсуждение

Объективный анализ и сопоставление литературных данных по коррекции маточного бесплодия при хроническом эндометрите (ХЭ) затруднены. Это связано с отсутствием унифицированных диагностических критериев, а также со сложным, многокомпонентным характером патогенеза данного заболевания, что в совокупности и определяет сложность самой клинической задачи.

Эффективность антибактериальной терапии в отношении восстановления фертильности также оценивается неоднозначно. Согласно некоторым рандомизированным клиническим испытаниям (РКИ), у пациенток с подтвержденным разрешением ХЭ частота наступления беременности в течение года достигает 76–78%, а показатель живорождения — 56–66%, в то же время, мета-анализ, обобщивший результаты семи РКИ, не выявил статистически значимых различий в исходах [20][21–23].

В ходе проведенной работы общая частота наступления беременности в течение шести месяцев после завершения антибактериальной (АБ) терапии была зафиксирована на уровне 26,1%, при этом доля живорождений достигла 21,1%. Эти данные были получены без учета факта хронического эндометрита в анамнезе.

Включение топического иммуномодулятора в комплексную терапию позволило значительно улучшить исходы. В данной группе показатель беременности составил 44,9%, а живорождений — 37,3%. Таким образом, применение указанного препарата повышало вероятность зачатия в 2,3 раза, а шанс рождения живого ребенка — в 2,2 раза. Полученные результаты согласуются с данными, представленными в исследовании Доброхотовой Ю. Э. и соавт., где при аналогичном периоде наблюдения эффективность терапии с использованием иммуномодулятора была сопоставимой (44,2%) [24].

Статистический анализ подтвердил, что комбинация иммуномодулятора с прогестероном и антибактериальными средствами обладает синергетическим эффектом. У пациенток, получавших такую схему, шансы на наступление самостоятельной беременности возрастали в 3 раза, а после процедуры ЭКО — в 2 раза по сравнению с группой, где применялась только АБ-терапия. Вероятность живорождения при этом увеличивалась в 2,7 раза.

В то же время добавление только прогестерона к стандартной антибактериальной терапии не показало дополнительных преимуществ в прегравидарной подготовке. Эта схема не привела к статистически значимому повышению частоты наступления беременности и не повлияла на показатель живорождений.

Особого внимания заслуживает когорта пациенток с длительностью бесплодия, превышающей 5 лет. Пролонгированное течение патологии сопряжено с истощением резервных возможностей репродуктивной системы, что клинически проявляется в ограниченной эффективности стандартных вмешательств. Подтверждением служат результаты группы монотерапии антибиотиками: частота наступления беременности здесь не превысила 11,2%, а доля живорождений оказалась критически низкой — 7,8%. Введение в схему лечения препарата иммуномодулятора (независимо от применения прогестерона) позволило достичь статистически значимого улучшения показателей (19,6% и 17,8% соответственно). Таким образом, применение данного комбинированного протокола увеличивало вероятность рождения живого ребенка в 2,5 раза относительно контрольной группы.

Проведенный анализ демонстрирует, что включение иммуномодулятора в схему прегравидарной подготовки пациенток с хроническим эндометритом обеспечивает значимое снижение частоты неблагоприятных акушерских исходов. В группе женщин, получавших данную терапию, риск самопроизвольных выкидышей снижался на 42%, а вероятность наступления преждевременных родов — на 36%.

Наибольшая эффективность была отмечена при использовании комбинированного протокола, объединяющего иммуномодулятор, антибактериальные препараты и прогестерон. В сравнении с изолированной антибактериальной терапией, указанная схема позволяла снизить риск выкидыша в первом триместре в 7 раз. Аналогичным образом, вероятность преждевременных родов при таком подходе уменьшалась в 3 раза.

В отличие от комплексной терапии, монотерапия прогестероном не оказывала статистически значимого влияния на частоту прерывания беременности или преждевременных родов.

Согласно данным систематического обзора, объединившего результаты 41 исследования, концентрация прогестерона в сыворотке крови женщин с необъяснимым бесплодием в лютеиновую фазу цикла не имела статистически значимых отличий от аналогичного показателя в группе здоровых лиц. Вместе с тем, у пациенток с бесплодием было зафиксировано повышение сосудистого сопротивления в малом тазу на фоне снижения перфузии эндометрия и субэндометриальной зоны [25].

Авторы мета-анализа также отмечают, что у данной категории больных наблюдается сниженная экспрессия рецепторов к прогестерону и нарушение его утилизации тканями [25]. По мнению исследователей, именно эти факторы способствуют нарушению рецептивности эндометрия.

Полученные результаты дают основание полагать, что низкая эффективность добавления препаратов прогестерона в комплексные схемы лечения может быть связана не с их собственной несостоятельностью, а с исходно нарушенной рецептивностью эндометрия. Ключ к пониманию этой проблемы предоставляют данные исследования Ю. Э. Доброхотовой и соавт., которые продемонстрировали, что применение иммуномодулятора способствует значительной активации экспрессии рецепторов к прогестерону: в 3 раза в эпителиальном и в 2,7 раза в стромальном компоненте эндометрия [24].

Следовательно, можно предположить, что в основе терапевтического действия лежит восстановление фундаментальной способности тканей реагировать на эндогенный прогестерон. Эта гипотеза находит подтверждение в исследованиях, где центральную роль в эффективности лечения отводят нормализации экспрессии факторов врожденного иммунитета. Активация данного каскада способствует подавлению хронического воспалительного процесса, что в итоге ведет к восстановлению рецептивности эндометрия [26]. Именно поэтому простое назначение экзогенного прогестерона, без предварительной патогенетической коррекции состояния эндометрия, не приводит к статистически значимому улучшению ни частоты наступления беременности, ни ее исхода.

Параллельно, применение иммуномодулятора индуцирует процесс ангиогенеза, что подтверждается существенным повышением плотности сосудистой сети эндометрия. Клиническая эффективность данной стратегии была продемонстрирована в группе пациенток с длительностью бесплодия от 1,5 до 9 лет, где показатель частоты наступления беременности составил 44,2% [26].

Как демонстрирует исследование Ищенко А. И. с соавт., продолжительность бесплодного периода является критическим фактором, определяющим потенциал восстановления фертильности. Установлено, что при длительности хронического эндометрита (ХЭ) свыше 5,5 лет развивается истощение компенсаторных резервов эндометрия, ответственных за его имплантационную способность. Данный процесс сопровождается формированием атрофических изменений и приводит к глубокому, зачастую необратимому, нарушению рецептивности слизистой оболочки матки [27].

Применение иммуномодулятора позволяет добиться положительных результатов даже в этой прогностически неблагоприятной группе. Проведенный анализ показывает, что у пациенток с длительным течением ХЭ такая терапия повышает вероятность наступления беременности в 3 раза, а шанс рождения живого ребенка — в 2,5 раза.

Комплексный протокол, включающий иммуномодулятор и прогестерон, оказывает положительное влияние на состояние эндометрия, создавая условия для адекватной инвазии трофобласта и последующего формирования плаценты. На фоне такого лечения течение гестации характеризуется большей стабильностью. По сравнению с изолированной антибактериальной терапией, риски развития преэклампсии, хронической гипоксии и задержки роста плода снижаются в два раза.

Полученные в исследовании данные, свидетельствующие о высокой клинической эффективности, подтверждают правильность выбранной лечебной тактики. Данный метод был разработан для устранения иммунного дисбаланса при хроническом эндометрите и заключался в локальном применении иммуномодулирующего комплекса экзогенных цитокинов.

Заключение

Следовательно, применение препарата, механизм действия которого связан с модуляцией цитокиновой активности, повышает эффективность терапии и улучшает прогноз у пациенток с хроническим эндометритом и сопутствующим бесплодием.

Клиническая эффективность примененной комплексной схемы проявилась на двух уровнях. На этапе имплантации было зафиксировано статистически значимое увеличение частоты наступления беременности в сравнении с контролем (антибактериальная монотерапия). На этапе вынашивания терапия продемонстрировала способность снижать риски развития осложнений, таких как преэклампсия, гипоксия и задержка роста плода, одновременно с уменьшением частоты самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов. Синергия этих эффектов в конечном счете определила значительный прирост в показателе живорождений.