Особенности функционального состояния эндотелия и системы гемокоагуляции в формировании плацентарной недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом без инсулинопотребности

Введение

Гестационный сахарный диабет (ГСД) — часто встречающееся серьёзное осложнение беременности. Точный уровень распространенности ГСД остается неизвестным и может значительно различаться в зависимости от диагностических критериев, используемых для скрининга. По разным статистическим данным, распространенность ГСД во всем мире колеблется от 4 до 20% и имеет существенные популяционные различия [1-4]. Распространенность ГСД значительно варьирует в зависимости от используемой системы скрининга, а также принятых критериев диагностики.

ГСД служит одним из пусковых механизмов развития нарушений системы гемостаза, возможных венозных тромбоэмболий при беременности и, как следствие, роста перинатальной заболеваемости и смертности [5-6]. Существуют исследования, которые показывают, что у новорожденных от женщин с нарушениями углеводного обмена, в том числе, возникшими и во время беременности, и гиперкоагуляцией, статистически значимо чаще встречаются перинатальные поражения центральной нервной системы [7].

Нормогликемия при ГСД не означает отсутствия риска развития сосудистой патологии, так как имеющиеся метаболические нарушения тормозят реактивность сосудов плаценты и пуповины [8]. У женщин с ГСД повышается частота плацентарных нарушений во время беременности. Ведущая роль в патогенезе связанных с гипергликемией осложнений беременности принадлежит микроциркуляторным нарушениям и дисфункции эндотелия (ДЭ) [9-15]. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и оксид азота (NO) принимают непосредственное участие в реконструкции сосудов и стабилизации сосудистого русла во второй половине беременности. VEGF представляет собой фактор роста с важной проангиогенной активностью, оказывающий митогенное и антиапоптотическое действие на эндотелиальные клетки, повышающий проницаемость сосудов, способствующий миграции клеток. VEGF типа А (VEGF-A) — наиболее яркий представитель семейства VEGF [16-17]. NO — самый мощный из всех известных эндогенных вазодилататоров. Он выполняет важные биологические функции, включая регуляцию кровотока и сосудистого тонуса, подавление пролиферации и миграции гладкомышечных клеток и взаимодействие лейкоцитов с эндотелием [18-19].

При ГСД и ДЭ повышается концентрация указанных вазодилататоров, изменяется экспрессия рецепторов к инсулину и аденозину в эндотелии, и, как результат, развивается выраженная дилатация сосудов фетоплацентарного комплекса [20]. Оксидативный стресс, индуцированный в ишемизированной плаценте, сопровождается активацией апоптоза, дисфункцией эндотелия (ДЭ) с возможным развитием плацентарной недостаточности (ПН), преэклампсии, гипоксии плода, вплоть до его антенатальной гибели [21-23].

Вышеуказанное является серьезной медико-социальной проблемой и диктует необходимость изучения особенностей функционального состояния эндотелия и системы гемостаза у пациенток с ГСД и ПН .

Цель исследования. Определить вклад функционального состояния нарушений эндотелия и системы гемокоагуляции в формирование плацентарной недостаточности у пациенток с гестационным сахарным диабетом без инсулинопотребности.

Материалы и методы

Проведено продольное когортное сравнительное исследование.

Исследование проведено на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России). Набор материала проводился с 01.01.2021 г. по 31.01.2023 г.

В исследование включены 120 пациенток во II-III триместре беременности с ГСД без инсулинопотребности, которые были разделены на две группы. Основную группу составили 70 женщин, беременность которых осложнилась суб- и декомпенсированными формами ПН. В группу сравнения вошли 50 беременных, без патологии фетоплацентарного комплекса.

Всем пациенткам проведено исследование системы гемостаза при помощи клоттинговых тестов и тромбоэластометрии. Также проведено определение концентрации VEGF-A, общего нитрита (NO2 общий), эндогенного нитрита (NO2 эндогенный), оксида азота (NO) в периферической крови методом ИФА.

Сравнение непрерывных количественных данных проведено после проверки нормальности распределения, которое в большинстве случае было отлично от Гауссова, поэтому выполнено с помощью критерия Манна-Уитни. Критерий Манна-Уитни рассчитывался с использованием прикладной программы «MedCalc 15.8». Нулевая гипотеза отклонялась при р<0,05.

Результат

При изучении функционального состояния эндотелия выявлено, что уровень VEGF-A у беременных основной группы был статистически значимо ниже такового в группе сравнения — 4,35 (3,26; 6,53) против 5,69 (5,44; 9,48), p<0,05. Показатель NO2 общего в основной группе составил 13,83 (9,70; 20,83), что достоверно ниже, чем 22,04 (16,72; 26,80) в группе сравнения, p<0,05. Медиана NO в основной группе равна 11,68 (4,14; 17,58), в группе сравнения 19,07 (14,06; 23,85), p<0,05. Показатель NO2 эндогенного между группами статистически значимо не различался (таблица 1).

Показатели коагулограммы (уровень фибриногена, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время, протромбин (ПТ) по Квику, международное нормализованное отношение(МНО) между группами значимо не отличались (p>0,05) (таблица 2).

При оценке показателей тромбоэластометрии отмечено, что значение интегрального показателя коагуляции (ИПК) в основной группе (1,5 (1,2;1,9)) выше, относительно группы сравнения (1,3 (0,9;1,7)), p<0,05. Обращало на себя внимание статистически значимое различие между временем начала образования сгустка (CT), которое было статистически значимо выше в основной группе, чем в группе сравнения: 569,0 (530,0;614,0) против 519,0 (476,0;589,0) соответственно, p<0,05. Начальная скорость образования сгустка (alfa) у пациенток основной группы составила 69,0 (66,0; 72,0), что выше, чем у пациенток группы сравнения 68,0 (62,0; 71,0), p<0,05. Между значениями времени формирования сгустка (CFT), максимальной плотности сгустка (MCF), индекса фибринолиза (L130), максимального лизиса сгустка (ML) статистически значимых различий между группами не выявлено p>0,05 (таблица 3).

Обсуждение

Мы выявили статистически значимо низкую концентрацию VEGF-A и NO у пациенток основной группы, относительно группы сравнения, что свидетельствует о наличии ДЭ у пациенток основной группы.

По данным литературы, при ГСД на диетотерапии в тканях плаценты отмечается компенсаторное усиление экспрессии фактора VEGF и NO, обусловленное срывом адаптации компенсаторных механизмов [24-25]. Низкая концентрация VEGF при ПН ассоциирована с высоким риском антенатальной гибели плода [26]. Снижение уровня NO приводит к дисбалансу сосудистого гомеостаза, ДЭ, в результате чего, может сформироваться ПН [27-29]. Вышеуказанные данные не противоречат результату нашего исследования.

Наше исследование показало различия состояния системы гемостаза у пациенток с ГСД в сочетании с ПН, и ГСД без патологии фетоплацентарного комплекса. В основной группе имела место гиперкоагуляция, которая проявлялась увеличением времени начала и скорости формирования сгустка, а также, более высокий показатель интегрального показателя коагуляции, относительно группы сравнения, а показатели плазменного звена гемостаза статистически значимо не различались. В литературных источниках указывается, что при ЗРП в сочетании с ГСД, уровень фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови повышается [30]. ГСД является фактором риска повышения концентрации фибриногена [5-6].

У беременных с нарушениями углеводного обмена (в том числе, с сахарным диабетом 1-2 типов) преобладают нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, которые играют ведущую роль в развитии плацентарной недостаточности, и приводят к значительным нарушениям адаптации новорожденных в раннем постнатальном периоде [25].

Углубленного исследования системы гемокоагуляции методом ротационной тромбоэластометрии у пациенток с ГСД и/или ПН, в литературе не описано.

Таким образом, в литературе имеются данные о функциональном состоянии эндотелия и системы гемокоагуляции при ГСД и ПН по отдельности, однако, при сочетании этих осложнений беременности, исследований крайне мало.

Заключение

Наше исследование показало, что у пациенток с ГСД без инсулинопотребности и ПН имеет место ДЭ и, как следствие, гиперкоагуляция, в отличие от пациенток с ГСД без патологии фетоплацентарного комплекса. Принимая во внимание тот факт, что указанные нозологии являются причиной перинатальной заболеваемости, и малоизученность проблемы, выявление предикторов формирования патологии фетоплацентарного комплекса у этого контингента больных позволит прогнозировать эту патологию и снизить удельный вес перинатальных осложнений.