В начале 2020 г. человечество столкнулось с чрезвычайной ситуацией мирового масштаба: 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о развитии пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19 (COVID-19), которая завершилась 5 мая 2023 г. и явилась одной из самых смертоносных [1][2].

В настоящее время COVID-19 отнесена к сезонным острым респираторным вирусным инфекциям. Продолжается мутация вируса SARS-CoV-2, различные его штаммы циркулируют в окружающей среде [1]. На сегодняшний день COVID-19 имеет, в основном, легкое и среднетяжелое течение, но также регистрируются тяжелые формы и летальные исходы. По данным ВОЗ, в общей популяции смертность с начала пандемии до ноября 2025 г. достигла более 7 миллионов случаев [3].

Ряд исследований свидетельствуют о беспрецедентно высоком показателе материнской смертности (МС) в период пандемии COVID-19 [4][5] с максимальным уровнем во время 3-4 волн при циркуляции варианта «дельта» вируса SARS-CoV-2 [5]. Отмечается ассоциация случаев материнской смерти с крайне тяжелым течением COVID-19 [6][7]. Другие авторы представляют данные о низком уровне МС на фоне острой COVID-19 [6][8][9].

Согласно результатам большинства исследований, COVID-19 связана с высоким риском осложнений гестации [4][8][10-12]. Данные о влиянии острой COVID-19 на перинатальные исходы (ПИ) неоднородны. Одни авторы отмечают высокий риск мертворождения и неонатальных потерь на фоне COVID-19 [8][13]. По результатам других исследований, не выявлено повышения частоты перинатальных потерь (ПП) у женщин с COVID-19 [9][14]. Представлены сведения о повышении доли антенатальной смерти плода (АСП) в структуре мертворождения [15], регистрации ее при легком и среднетяжелом течении COVID-19 [16].

В то же время одной из первостепенных задач акушерства является снижение материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. К условиям благополучного завершения беременности для матери и плода относится своевременная и адекватная оценка факторов риска неблагоприятных исходов, позволяющая выбрать рациональную тактику ведения беременной и провести эффективные диагностические, профилактические и лечебные мероприятия с целью предотвращения влияния неблагоприятных воздействий. Для решения этой задачи выделяют факторы акушерского и перинатального риска, к которым относятся заболевания и состояния, возникающие только во время беременности и непосредственно связанные с ней, во время родов и в течение 6 недель после родов, которые могут привести к неблагоприятным последствиям для здоровья матери и плода [17].

На современном этапе наблюдается переоценка значимости и эффективности стандартного подхода к выявлению факторов перинатального риска. Разрабатываются новые способы прогнозирования акушерских и перинатальных рисков с применением инновационных медицинских продуктов и медицинских технологий, созданных с помощью цифровых и компьютерных технологий, искусственного интеллекта [18].

Цель исследования — обоснование модернизированного алгоритма ведения пациенток, перенесших COVID-19 в разных триместрах беременности.

Исследование проводили на кафедре Акушерства и гинекологии, кафедре Патологической анатомии и судебной медицины имени профессора В. Л. Коваленко Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации в период с 2020 по 2025 гг. Клиническая часть исследования выполнена на базе родильных домов ГБУЗ «Областная клиническая больница № 2» г. Челябинска и ГАУЗ «Областная клиническая больница № 3» г. Челябинска, являющихся акушерскими стационарами 2 уровня, в целом, сопоставимыми по уровню оснащенности и подходам к оказанию медицинской помощи беременным, роженицам и родильницам.

Для обоснования модернизированного алгоритма ведения пациенток, перенесших COVID-19 в период гестации, проведено ретроспективное исследование, в ходе которого изучены клинико-лабораторные особенности пациенток с острой COVID-19 (U07.1) различной степени тяжести, манифестировавшей в разных триместрах, течение и исходы гестации, гистологические и иммуногистохимические особенности плацент на фоне острой инфекции и в период реконвалесценции в сравнительном аспекте.

В исследование включены 1368 беременных женщин с острой COVID-19 (U07.1). Из них в 1-м триместре гестации находилась 161 пациентка: легкое течение COVID-19 имели 84 женщины, среднетяжелое — 74, тяжелое — 3 беременных. Принимая во внимание малое число пациенток с тяжелым течением COVID-19, данные исключены из статистических расчетов, представлены в форме описания. Во 2-м триместре пребывали 456 беременных: легкое течение COVID-19 имели 137 женщин, среднетяжелое — 259, тяжелое — 50, крайне тяжелое течение инфекции — 10 пациенток. В 3-м триместре находилась 751 беременная: легкое течение COVID-19 имела 261 женщина, среднетяжелое — 385, тяжелое — 94, крайне тяжелое — 11 пациенток.

В качестве сравнения изучены течение и исходы гестации (n=90), состояние плацент (n=30) беременных женщин без COVID-19.

Статистическую обработку данных проводили с применением пакета IBM SPSS Statistics 19. Оценку статистической значимости различий по количественным показателям между тремя и более группами осуществляли с помощью критерия Краскела-Уоллиса, а для сравнений между двумя группами — критерия Манна-Уитни. Для сравнение качественных признаков применяли критерий χ²-Пирсона или точный критерий Фишера (с учетом ожидаемых частот признака). Критический уровень статистической значимости при проверке нулевых гипотез был установлен равным 0,05. При множественных сравнениях для его коррекции применяли поправку Бонферрони.

По нашим данным, при манифестации в 1-м триместре гестации COVID-19 статистически значимо чаще (р<0,001) протекает в легкой (52,2%) или среднетяжелой форме (45,9%), доля тяжелого течения составляет 1,9%, крайне тяжелое течение инфекции не регистрируется, что согласуется с данными других авторов [19]. У 1/3 пациенток при любой степени тяжести инфекции имеет место самопроизвольное прерывание беременности (СПБ) с преобладанием несостоявшегося выкидыша (НВ) — 84,4%, 87,5% и 100% наблюдений при легком, среднетяжелом и тяжелом течении COVID-19 соответственно. Незначительный процент пациенток принимает решение об искусственном прерывании беременности на фоне острой COVID-19. Большинство же беременностей пролонгируется (59,5%, 56,8% и 33,3% случаев легкого, среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19 соответственно) и, в основном, завершается своевременными самопроизвольными родами через естественные родовые пути (ЕРП) — 92,0%, 85,7% и 0,0% случаев легкого, среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19 соответственно. Имеется тенденция к увеличению частоты встречаемости сахарного диабета, впервые выявленного во время беременности (СДБ), при острой COVID-19 в 1-м триместре гестации. Также СДБ регистрируется у каждой второй пациентки после перенесенной COVID-19 средней степени тяжести, что статистически значимо чаще в сравнении с пациентками с легким течением (14,0%, р<0,001) и без COVID-19 (20,0%, р<0,001). Полученные нами результаты свидетельствуют о более высокой частоте СПБ и СДБ в сравнении с литературными данными [19][20][21]. Каких-либо других особенностей течения гестации нами не выявлено. Мертворождение регистрируется в 1,1% случаев после среднетяжелой COVID-19 в виде АСП. Таким образом, наблюдаются, в основном, благоприятные ПИ, но отмечается статистически значимое уменьшение массы новорожденных у реконвалесцентов с легким (р=0,002) и среднетяжелым (р=0,012) течением COVID-19, перенесенной в 1-м триместре, в сравнении с беременными без COVID-19, что отличается от данных ряда исследований [21]. С учетом высокой доли пролонгирования беременности и благополучного ее завершения для матери и плода, особенностями демографической ситуации и общим направлением работы акушерско-гинекологической службы на снижение числа абортов считаем нецелесообразным искусственное прерывание беременности в 1-м триместре на фоне острой COVID-19.

При манифестации во 2-м триместре COVID-19 статистически значимо чаще имеет легкое (30,0%) и среднетяжелое (56,8%) течение (56,8%) относительно случаев тяжелого (10,9%) и крайне тяжелого (2,2%) течения инфекции (р<0,001), что не противоречит результатам других исследований [22]. СПБ наблюдается статистически значимо чаще при легком COVID-19 — 8,8%, 0,8%, 0,0% и 0,0% случаев легкого, среднетяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения инфекции соответственно (р<0,001). НВ регистрируется только при легком течении инфекции в 41,7% наблюдений. СДБ на фоне острой COVID-19 регистрируется примерно у 1/2-2/3 пациенток с тяжелым (р=0,005) и крайне тяжелым (р=0,002) течением COVID-19, статистически значимо чаще в сравнении с беременными без COVID-19. При среднетяжелой COVID-19 отмечается тенденция к росту частоты СДБ относительно беременных без COVID-19, без статистически значимых различий. Установлена высокая частота ПН при любой степени тяжести инфекции в сравнении с беременными без COVID-19 — у 25,5%, 27,8%, 36,0%, 60,0%, 4,4% пациенток соответственно при различной тяжести инфекции и без COVID-19. Статистически значимого преобладания частоты развития других осложнений гестации нами не установлено, что отлично от мнения других исследователей [22]. Индуцированный выкидыш (10,0% случаев) и индуцированные экстремально ранние преждевременные роды (ЭРПР) (100,0% случаев) регистрируются при тяжелом и крайне тяжелом COVID-19 соответственно. В целом, частота ПР 4,4%, 2,3%, 18,0% и 90,0% пациенток с легким, среднетяжелым, тяжелым и крайне тяжелым течением инфекции соответственно) преобладает со статистически значимой разницей при тяжелом и крайне тяжелом течении с развитием асфиксии новорожденных и необходимостью искусственной вентиляции легких в 100% случаев. При крайне тяжелом течении COVID-19 беременность в 100% случаев завершается индуцированными абдоминальными ПР на фоне острой инфекции. Индуцированные ЭРПР через ЕРП у пациенток с острой COVID-19 наблюдаются только в период 3-4 волн пандемии при АСП. Индуцированные абдоминальные ЭРПР связаны, преимущественно, с изолированным острым респираторным дистресс синдромом (ОРДС) матери или в сочетании с дистрессом плода (ДП)/АСП.

Регистрируются случаи материнской смерти (0,4%) при крайне тяжелом течении инфекции с двусторонним поражением легких объемом 95% по данным компьютерной томографии. Непосредственными причинами смерти являются ОРДС, тромбоэмболия легочной артерии, кардиопульмональный, септический шок.

Острая COVID-19, манифестировавшая во 2-м триместре, сопряжена с высокой частотой ПП при любой степени тяжести инфекции — 66,7%, 83,3%, 33,3% и 33,3% случаев легкого, среднетяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения инфекции соответственно (р=0,176). В структуре ПП преобладает мертворождение (66,7%, 83,3%, 0,0% и 33,3% случаев соответственно тяжести течения инфекции, р=0,004), преимущественно, АСП (75,0%, 60,0%, 0,0% и 66,7% случаев соответственно тяжести течения инфекции, р=0,343) без статистически значимых различий. Полученные данные отличаются от результатов исследований, свидетельствующих об АСП в 70,0% случаев тяжелого течения COVID-19 [22].

Таким образом, во 2-м триместре гестации на фоне острой COVID-19 установлена высокая частота СДБ и ПН, мертворождение регистрируется реже при крайне тяжелом течении инфекции в сравнении с легким и среднетяжелым, без статистически значимых различий, а при тяжелой COVID-19 случаи мертворождения не наблюдаются, что, вероятно, связано с рациональной тактикой раннего индуцированного родоразрешения беременных с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19.

У реконвалесцентов после манифестации COVID-19 во 2-м триместре статистически значимо чаще регистрируется СДБ после тяжелой COVID-19 (р<0,001). Других особенностей течения инфекции не отмечается, что разнится с данными других авторов [22][23]. Беременность завершается своевременными родами у 88,2-88,9% реконвалесцентов вне зависимости от тяжести перенесенной COVID-19, без статистически значимых отличий с беременными без COVID-19 (р=0,274). Частота КС статистически значимо преобладает после перенесенной COVID-19 легкой (33,6%) и среднетяжелой (34,7%) степени в сравнении с беременными без COVID-19 (13,3%) (р=0,002). Масса новорожденных статистически значимо меньше величины данного показателя у беременных без COVID-19 (р<0,001), вне связи со степенью тяжести перенесенной инфекции, что частично согласуется с результатами некоторых исследований [24]. Доля мертворождения (АСП) составляет 0,5%. Таким образом, у реконвалесцентов после перенесенной во 2-м триместре острой COVID-19 имеет место высокая частота СДБ после тяжелого течения инфекции, повышается частота КС, в целом наблюдаются благоприятные акушерские и ПИ.

При манифестации в 3-м триместре COVID-19 статистически значимо чаще имеет легкое (34,8%) и среднетяжелое (51,3%) течение относительно тяжелого (12,5%) и крайне тяжелого (1,5%) течения инфекции (р<0,001). ПН в форме нарушения маточно-плодово-плацентарного кровообращения регистрируется статистически значимо чаще при любой степени тяжести COVID-19 в сравнении с беременными без COVID-19 (р<0,001). При этом ДП во время беременности статистически значимо чаще развивается у пациенток с тяжелым и крайне тяжелым течением инфекции (р<0,001). Наблюдается более высокая частота СДБ, но статистически значимый рост имеет место только в группе с крайне тяжелым течением COVID-19 относительно беременных без COVID-19 (63,6% и 20,0% соответственно, р=0,004). Регистрируется статистически значимое повышение частоты ПР (6,3%, 17,5%, 51,9% и 90,9% случаев соответственно степеням тяжести инфекции, р<0,001) за счет преждевременного индуцированного родоразрешения (от 45,5% до 100,0% случаев) на фоне острой COVID-19, связанного с тяжестью течения инфекции. В структуре индуцированных ПР преобладает КС –60,0%, 78,3%, 87,2% и 90,0% случаев соответственно степеням тяжести инфекции (р=0,356). Основными показаниями к КС являются тяжелая преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты в сочетании с АСП, ДП, нарастание дыхательной недостаточности/ОРДС матери.

Росто-весовые показатели новорожденных статистически значимо уменьшаются (р<0,001), а число рожденных в асфиксии (р<0,001) и переведенных для долечивания и реабилитации в отделение патологии новорожденных/ отделение реанимации и интенсивной терапии (р<0,001) статистически значимо возрастает от легкого к тяжелому и крайне тяжелому течению COVID-19.

Регистрируется материнская смерть (0,1%) при крайне тяжелом течении COVID-19 (непосредственная причина смерти — септический шок).

Доля ПП на фоне острой COVID-19, манифестировавшей в 3-м триместре, составляет 2,3%. Преобладает мертворождение, (преимущественно, АСП — 88,9%), которое регистрируется только при легком (3,4%) и среднетяжелом (1,8%) течении инфекции (р=0,398). Полученные результаты согласуются с литературными данными [4][8][10], но при этом СДБ в нашем исследовании регистрируется с более высокой частотой, ПН — при любой степени тяжести COVID-19, АСП — при легком и среднетяжелом течении инфекции.

У реконвалесцентов после манифестации COVID-19 в 3-м триместре особенности течения гестации не выявляются, что, в целом, согласуется с мнением других исследователей, за исключением данных о высокой частоте угрожающих ПР, представленных авторами [25]. Практически в 90% случаев беременность завершается своевременными самопроизвольными родами вне зависимости от тяжести перенесенной инфекции (р=0,274). Частота КС, в целом, составляет 26,4%, 28,8% и 21,4% случаев легкого, среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19 соответственно относительно 13,3% случаев у беременных без COVID-19. Наблюдается статистически значимое уменьшение массы новорожденных при любой тяжести COVID-19 в анамнезе в сравнении с новорожденными от беременных без COVID-19 (р<0,001). Доля мертворождения (АСП) составляет 0,1%.

Таким образом, у реконвалесцентов после перенесенной в 3-м триместре COVID-19 течение беременности не отличается от беременных без COVID-19, частота КС возрастает, акушерские и ПИ, в основном, благоприятные. Данные других исследований демонстрируют высокую частоту осложнений беременности (преэклампсия, ПН, задержка роста плода, ДП, преждевременная отслойка плаценты) после перенесенной в 3-м триместре COVID-19 [26], а также высокую частоту АСП [25].

При гистологическом исследовании плацент при ПП и ПР во 2/3-м триместрах регистрируется многокомпонентное поражение плаценты в виде сочетаний сосудисто-дистрофических изменений (гиалиноза аваскулярных ворсин), циркуляторных расстройств (сочетаний кровоизлияний и тромбообразования в межворсинчатом пространстве), что приводит к нарушению обменных процессов в плаценте и неблагоприятным ПИ. Отмечается статистически значимое преобладание процессов тромбообразования, воспалительных изменений и проявлений плацентита SARS-CoV-2 в плацентах пациенток с ПР и ПП в сравнении с плацентами пациенток с ПР без ПП.

Несмотря на то, что у реконвалесцентов после перенесенной COVID-19 в разных триместрах гестации, наблюдаются, преимущественно, благоприятные ПИ, комплексный морфологический анализ плацент демонстрирует наличие плацентарных повреждений смешанного характера, имеющих гипоксический, тромботический и альтеративно-воспалительный генез, отражающих наличие плацентарной дисфункции. Более выраженные плацентарные нарушения регистрируются после перенесенной COVID-19 во 2-м триместре Иммуногистохимический анализ экспрессии маркеров гипоксии и апоптоза в плацентах реконвалесцентов свидетельствует о нарушении баланса проапоптотических и антиапоптотических механизмов, о чем свидетельствует одновременно высокая активность и антигипоксических процессов, и процессов апоптоза. Полученные результаты демонстрируют длительность периода сохранения плацентарных повреждений после перенесенной в анамнезе COVID-19.

Вышеизложенные особенности течения и исходов беременности при COVID-19 позволили разработать модернизированный алгоритм ведения беременных женщин в период острой COVID-19 и в период реконвалесценции с учетом триместра манифестации и тяжести течения инфекции на основе предиктивного персонализированного подхода с применением разработанных способов прогнозирования акушерских и перинатальных рисков с целью реализации принципа превенции при ведении акушерских пациентов с COVID-19.

Беременные женщины с острой COVID-19 в 1-м триместре подлежат амбулаторному наблюдению и лечению инфекции при условии отсутствия экстрагенитальной патологии, осложнений беременности.

Беременные 1-го триместра гестации с легким течением COVID-19 при наличии сопутствующей экстрагенитальной патологии, осложнений беременности, отсутствии эффекта от лечения на амбулаторном этапе в течение 3-х дней, со среднетяжелым/тяжелым течением COVID-19 подлежат госпитализации в специализированный инфекционный стационар для пациентов акушерского профиля в составе многопрофильной больницы.

Беременные женщины с острой COVID-19 во 2-м триместре подлежат амбулаторному наблюдению и лечению инфекции при условии отсутствия экстрагенитальной патологии, осложнений беременности, низком риске ПП при оценке с помощью программы для ЭВМ «Модель прогноза риска перинатальных потерь у беременных женщин с острым COVID-19» [27]. Тактика ведения аналогична алгоритму ведения беременных с острой COVID-19 в 1-м триместре на амбулаторном этапе (пункты 1-6).

Беременные 2-го триместра гестации с легким течением COVID-19 при наличии сопутствующей экстрагенитальной патологии, осложнений беременности, высокого риска ПП при оценке с помощью программы для ЭВМ «Модель прогноза риска перинатальных потерь у беременных женщин с острым COVID-19» [27], отсутствии эффекта от лечения на амбулаторном этапе в течение 3-х дней, со среднетяжелым/тяжелым течением COVID-19 подлежат госпитализации в специализированный инфекционный стационар для пациентов акушерского профиля в составе многопрофильной больницы. В условиях стационара:

Беременные женщины с острой COVID-19 в 3-м триместре подлежат амбулаторному наблюдению и лечению инфекции при условии отсутствия экстрагенитальной патологии, осложнений беременности, низком риске ПП при оценке с помощью программы для ЭВМ «Модель прогноза риска перинатальных потерь у беременных женщин с острым COVID-19» [27]. Тактика ведения аналогична алгоритму ведения беременных с острой COVID-19 в 1-м триместре на амбулаторном этапе (пункты 1-6).

Беременные 3-го триместра гестации с легким течением COVID-19 при наличии сопутствующей экстрагенитальной патологии, осложнений беременности, высокого риска ПП при оценке с помощью программы для ЭВМ «Модель прогноза риска перинатальных потерь у беременных женщин с острым COVID-19» [27], отсутствии эффекта от лечения на амбулаторном этапе в течение 3-х дней, со среднетяжелым/тяжелым течением COVID-19 подлежат госпитализации в специализированный инфекционный стационар для пациентов акушерского профиля в составе многопрофильной больницы. В условиях стационара тактика ведения аналогична алгоритму ведения беременных с острой COVID-19 во 2-м триместре на госпитальном этапе (пункты 1, 2, 4).

Разработанный модернизированный алгоритм ведения беременных женщин в период острой COVID-19 и в период реконвалесценции с учетом триместра манифестации и тяжести перенесенной инфекции позволяет реализовать предиктивный персонализированный подход к тактике ведения пациентов акушерского профиля с COVID-19. Реализация представленного алгоритма обеспечивает принцип превенции в отношении акушерских и перинатальных рисков у беременных женщин с острой COVID-19 и у реконвалесцентов на основе рационального менеджмента пациенток в условиях амбулаторного и госпитального наблюдения и лечения. Соблюдение алгоритма обеспечивает своевременное прогнозирование материнских и перинатальных рисков у беременных с острой COVID-19 на амбулаторном этапе, своевременную госпитализацию в специализированный инфекционный стационар для пациентов акушерского профиля, своевременное прогнозирование крайне тяжелого течения COVID-19, рациональную маршрутизацию в условиях стационара, проведение необходимых диагностических, лечебных и профилактических мероприятий, направленных на снижение и предотвращение материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.

ДЕКЛАРАЦИЯ О НАЛИЧИИ ДАННЫХ: данные, подтверждающие выводы настоящего исследования, можно получить у контактного автора по обоснованному запросу. Данные и статистические методы, представленные в статье, прошли статистическое рецензирование.

СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИПАМ ЭТИКИ: проведенное исследование соответствует стандартам Хельсинкской декларации (Declaration Helsinki), одобрено локальным этическим комитетом Федерального государственного бюджетногог образовательного учреждения высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ул. Воровского, д. 64, г. Челябинск, 454141, Россия), протокол №8 от 20.09.2021 г.; протокол № 6 от 20.10.2025 г.

ВКЛАД АВТОРОВ:

Л.С. Ищенко, Э.А. Казачкова, Е.Е. Воропаева — разработка концепции и дизайна исследования, анализ и интерпретация данных; Л.С. Ищенко, Е.Е. Воропаева — сбор материала; Л.С. Ищенко — написание текста рукописи, статистическая обработка данных; Л.С. Ищенко, Е.Л. Казачков — обзор публикаций по теме статьи; Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков — финальное редактирование текста рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающее надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой части работы.

DATA AVAILABILITY STATEMENT: Data supporting the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request. The data and statistical methods presented in the study have been statistically reviewed by the journal editor, a certified biostatistician.

COMPLIANCE WITH ETHICAL STANDARDS: The study complies with the standards of the Declaration of Helsinki, approved by the local ethics committee of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “South Ural State Medical University” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (64 Vorovskogo Street, Chelyabinsk, 454141, Russia), protocol No. 8 dated 20.09.2021; protocol No. 6 dated 20.10.2025.

AUTHORS’ CONTRIBUTIONS:

Lyudmila S. Ishchenko, Ella A. Kazachkova, Ekaterina E. Voropaeva — development of the research concept and design, analysis, and interpretation of data; Lyudmila S. Ishchenko, Ekaterina E. Voropaeva — collection of material; Lyudmila S. Ishchenko — writing the manuscript, statistical data processing; Lyudmila S. Ishchenko, Evgeny L. Kazachkov — review of publications on the topic of the article; Ella A. Kazachkova, Evgeny L. Kazachkov — final editing of the manuscript.

All authors approved the final version of the article before publication, and agreed to be responsible for all aspects of the work, implying proper study and resolution of issues related to the accuracy and integrity of any part of the work.