В 2025 году проблема маточного фактора бесплодия приобретает особую актуальность в связи с глобальным ростом числа женщин, сталкивающихся с нарушениями репродуктивной функции. Это обусловлено гетерогенностью причин, а также недостаточной информированностью о современных методах оценки рецептивности эндометрия.

Часто встречающийся в литературе термин «репродуктивные неудачи» включает в себя первичное и вторичное бесплодие, привычное невынашивание, неразвивающиеся беременности и безуспешные программы ЭКО [1].

Причиной женского бесплодия, обсуждаемого в современной литературе, в половине случаев выступает маточный фактор. К этому фактору относят нарушение имплантации плодного яйца, которое может быть обусловлено особенностями эндометрия, в частности его недостаточностью. Эксперты считают, что на 33% причин инфертильности женщин влияют характеристики эмбрионов, а на оставшиеся 67% — состояние эндометрия [2]. Такое соотношение факторов показывает, что морфофункциональные эндометриальные особенности, играют ключевую роль в успешном развитии беременности, однако детальное изучение структуры эндометрия пока остается недостаточно освещенным.

Часто причиной, по которой слизистая матки не может успешно выполнять свои функции, является состояние, известное как «тонкий эндометрий» (ТЭ), который является сложным и малоизученным феноменом в контексте проблем репродукции у женщин [3]. К настоящему времени существует множество способов лечения дисфункции слизистой оболочки матки, часто их использование лишь повышало толщину эндометрия, но не способствовало заметному росту числа благоприятных исходов беременности [4]. Разные исследователи понимают под ТЭ различную толщину эндометрия, однако большинство авторов склонны называть эндометрий «тонким», если его толщина, измеренная в процессе ультразвукового сканирования в период рецептивности, составляет 7 мм или менее [5]. Патология эндометрия, а именно, его истончение является одной из причин, препятствующих адекватной имплантации, что затрудняет как естественное зачатие, так и успешное применение вспомогательных репродуктивных технологий [6].

Для успешного наступления беременности необходима синхронная координация двух ключевых компонентов: качественного, генетически полноценного эмбриона и морфофункционально зрелого, рецептивного эндометрия, способного обеспечить оптимальные условия для его имплантации и дальнейшего развития [7].

Несмотря на существенный прогресс в области репродуктивной медицины, ведение пациенток с гипопластическим эндометрием по-прежнему остается серьезной клинической проблемой. Это обусловлено ограниченным пониманием тонких клеточных, молекулярных и иммунологических механизмов [8].

Считается, что наиболее благоприятные условия для имплантации плодного яйца создаются во время «окна имплантации», которое наступает на 6–8-й день [9] день после пика лютеинизирующего гормона, в течение которого эндометрий находится в состоянии морфологической и функциональной зрелости для успешного прикрепления бластоцисты [10]. Учитывая эхографические особенности структуры эндометрия авторами была предложена классификация:

Особенное значение придается именно трехслойной структуре в фазу «окна имплантации», так как она связана с повышением шансов на успешное наступление беременности [11]. В исследовании Толибовой с соавт. (2020) выполнено морфологическое исследование гипопластического эндометрия у пациенток, которым не удалось добиться успеха в протоколах ВРТ, в результате было выявлено шесть морфотипов ТЭ и в каждом исследованном образце тонкого эндометрия были выявлены симптомы хронического эндометрита, степень выраженности которых варьировалась, а также отмечена неравномерная и пониженная экспрессия рецепторов к гормонам половой системы [12], которые, как и гены, белки, цитокины и молекулы адгезии принимают участие в формировании чувствительности эндометрия. Однако для успешного развития беременности и ее пролонгирования необходимо соблюдение адекватности и синхронности процессов развития эмбриона и подготовки эндометрия к имплантации [13].

Несмотря на незначительную доказательную клиническую базу знаний причин и развития тонкого эндометрия, можно выделить ряд ключевых механизмов, которые могут быть при этом вовлечены: взаимосвязь дефицита эстрогена и толщины эндометрия (особенно в старшем репродуктивном возрасте) [14], рецептивность ткани к фиброзным изменениям базального слоя эндометрия вследствие воспалительных заболеваний полости матки [15], причинно-следственные связи между оперативными вмешательствами на полости матки (выскабливание, хирургический аборт, гистероскопическая полипэктомия, миомэктомия) в анамнезе и толщиной эндометрия [16], а также идиопатические факторы, связанные со специфичностью гистоархитектоники эндометриального паттерна.

С морфофункциональной позиции дисрегуляция локальных молекулярных, гормональных и иммунных механизмов на фоне неблагоприятных факторов может приводить к нарушению рецептивности эндометрия, что клинически проявляется в виде невынашивания беременности, маточного фактора бесплодия, а также снижением эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), включая ЭКО [17].

Так, в практическом руководстве под редакцией И. Ю. Когана описывается, что при наступлении беременности изменения в эндометрии характеризуются тремя главными процессами:

1) увеличение количества эндометриальных NK-клеток;

2) децидуализация эндометриальных стромальных клеток;

3) ремоделирование спиральных арте-рий [18].

Естественные клетки-киллеры (NK) являются частью врожденной иммунной системы и составляют 5–10% лимфоцитов периферической крови и 70–90% лимфоцитов матки и по-видимому, играют роль в развитии привычного невынашивания беременности (ПНБ). По результатам одного из отечественных исследований сделан вывод о том, что относительное количество CD3-CD56+CD16+CD69+ клеток периферической крови среди группы с привычным невынашиванием беременности (ПНБ) в анамнезе было значительно выше по сравнению контрольной группой. А уровень перфорина на NK-клетках увеличивается в группе ПНБ, что возможно рассматривать как маркер иммунологического риска, однако, необходимы дальнейшие исследования на тему роли NK-клеток при тонком эндометрии [19].

В большинстве публикаций причиной эндометриальной дисфункции является хронический эндометрит (ХЭ) [20]. Однако, истончение эндометрия, несоответствие дню менструального цикла с нарушением ангиогенеза и морфологических структур в нем, не всегда связывают с ХЭ [21]. В рамках программ вспомогательных репродуктивных технологий, в частности ЭКО, это выражается в снижении вероятности прикрепления эмбриона, повторных неудачных попытках переноса и, как следствие, в формировании клинической картины маточного фактора бесплодия [22].

Нарушение репродуктивных функций у женщин с хроническим эндометритом может быть связано с вирусным инфицированием эндометрия. Экспрессия белка p16ink4a может играть роль в развитии репродуктивных неудач, влияя на клеточные процессы в эндометрии и эмбрионе [23], что требует детального изучения морфологического состава и влияния флоры на эндометрий.

У женщин с гипоплазией эндометрия в сравнении с контрольной группой, зафиксировано статистически значимое увеличение экспрессии рецептора к эстрогенам и гена НОХА10 как в строме, так и в железах эндометрия, а также снижение экспрессии интегрина avp3, лейкемия ингибирующего фактора и SUSD2 — маркера эндометриальных мезенхимальных стволовых клеток, в строме и железах [24].

Исследование ТЭ, проведенное с помощью иммуногистохимических и морфометрических методов, показало, что в тканях тонкого эндометрия наблюдается уменьшение площади поверхности эпителия и количества пиноподий, а также отмечается снижение стромальной экспрессии рецепторов к прогестерону в строме, что указывает на нарушенную рецептивность. В частности, снижается синтез LIF, белка семейства интерлейкинов (ИЛ-6), играющего ключевую роль в подготовке к имплантации, а также vascular endothelial growth factor (VEGF), необходимого для успешного прикрепления, инвазии трофобласта, формирования сосудистой сети и развития плаценты, маркера ангиогенеза (claster of differentiation 34 — CD34, молекулы межклеточной адгезии. При этом отмечается увеличение синтеза LIFR как со стороны желез, так и со стороны стромы [25].

Гришкина А. А. с соавт. (2020) в своей научной работе подтвердили факт снижение площади и высоты пиноподий на апикальной поверхности эпителиоцитов у женщин с гипоплазией эндометрия и бесплодием, а также отметили, что наблюдалась умеренно сниженная экспрессия рецепторов к NOXA и bcl-2 железистыми клетками эндометрия и повышение экспрессии bcl-2 клетками стромы, что свидетельствует о нарушении регуляции апоптоза и рецептивности эндометрия, следствием чего является неполноценная инвазия цитотрофобласта [26]. В работе Zhu Q исследован транскриптом эндометрия в поздней пролиферативной фазе, который показал подавленную пролиферацию клеток у женщин с гипопластическим эндометрием и сниженную экспрессию PDZ — связыывающей киназы (PDZ-binding kinase) в стромальных клетках эндометрия человека (ГЭСК), чему способствовали воспаление и активные формы кислорода [27].

В ходе зарубежного исследования во время пролиферативной и секреторной фаз с помощью секвенирования РНК одиночных клеток был получен транскриптомный атлас из 18775 отдельных клеток, из которых было идентифицировано 7 типов клеток. Было выявлено, что некоторые дифференциальные экспрессированные гены могут влиять на соотношение типов клеток и нарушение рецептивности эндометрия при ТЭ, что дает ценную информацию о гетерогенных молекулярных и клеточных взаимодействиях, связанных с тонким эндометрием в различных условиях [28].

Имплантация эмбриона требует временно-пространственного материнско-эмбрионального диалога. Wang H.Q. в своем исследовании который обнаружил, что эстроген-чувствительные люминальные эпителиальные клетки (EEC) функционально дифференцируются в адгезивные эпителиальные клетки (AECs) и поддерживающие эпителиальные клетки (SECs), продуцируемые прогестероном. Наряду с материнскими сигналами, передача сигналов тромбоцитарного фактора роста (Pdgfa) и белок, кодирующий ген (Efna3/4) у эмбрионов активировала адгезивные эпителиальные клетки (AEC) и люминальные эпителиальные клетки (SEC) соответственно, усиливая прикрепление эмбрионов к эндометрию и способствуя развитию эмбриона [29].

Несмотря на то, что тонкий эндометрий давно считается ключевым фактором, влияющим на неудачу имплантации, механизмы, управляемые микроРНК и их взаимодействием с мРНК, в развитии этой патологии остаются не до конца понятными.

Zong L с соавт. провели интегративный анализ профилей экспрессии микроРНК-мРНК в тонком и прилегающем нормальном эндометрии восьми пациенток с внутриматочной адгезией для построения транскриптомных регуляторных сетей, в ходе которого сделан вывод, что дифференциально экспрессируемые гены (DEGs) и гены-мишени DEM были значительно обогащены в ангиогенезе, регуляции роста клеток и сигнальном пути Wnt [30].

Интересна еще одна исследовательская работа Зиганшиной М.М., в которой проводили гистохимический и иммуногистохимический анализ залитых парафином образцов эндометрия с использованием шести биотинилированных лектинов (UEA-I, MAL-II, SNA, VVL, ECL, Con A) и моноклональные антитела (MECA-79 и анти-LeY). В результате работы автор выявил в 1,3 раза меньшую экспрессию гликанов MECA-79 на апикальной поверхности люминальных эпителиальных клеток тонкого эндометрия по сравнению с нормальным эндометрием. Этот дефицит может негативно сказаться на имплантации, так как гликаны MECA-79 являются лигандом L-селектина и опосредуют межклеточные взаимодействия [31].

Безусловно, нельзя не сказать о сочетанной патологии эндометрия, например, синдром Ашермана (АС) и внутриматочные спайки разной плотности (ВМС), или атрофия эндометрия (ЭА). Эти изменения могут возникать как автономно, так и в сочетании с гипопластическим эндометрием в результате заболеваний (например, эндометрита или врожденной гипоплазии) или медицинских вмешательств (например, операций, гормональной терапии или лучевой терапии). Исходом является нарушение менструального цикла, необратимые последствия в базальном слое эндометрия, его истончение и формирование синехий, фиброз стромы аменорея, инфертильность и другие гинекологические заболевания, которые значительно снижают шансы на успешную имплантацию плодного яйца и развитие спонтанной беременности [32].

Современные исследования указывают на мультифакторную природу данного состояния, в которую вовлечены генетические, эпигенетические, гормональные, сосудистые, иммунные и воспалительные компоненты, однако ни один из них не может в полной мере объяснить развитие устойчивой эндометриальной гипоплазии. Расширение знаний в данной области может стать ключом к преодолению устойчивой имплантационной дисфункции и повышению эффективности вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с маточным фактором бесплодия.

Традиционно толщина эндометрия, измеряемая с помощью трансвагинального ультразвукового исследования, при котором оценивается не только толщина эндометрия, но и характеризуются динамические изменения в кровотоке, включая допплерографию в слоях непосредственно под эндометрием, считалась ключевым показателем его рецептивности. Однако современные исследования ставят под сомнение абсолютную зависимость между толщиной эндометрия и успешностью имплантации эмбриона.

Исследователи отмечают, что ключевые критерии для диагностики морфофункциональных изменений эндометрия в группе пациенток с определенными нарушениями по сравнению с фертильными женщинами (p≤0,001) включают:

С развитием новых технологий в ультразвуковой диагностике стали доступны инновационные метрики, в частности измерение объема эндометрия и анатомических характеристик его сократительной активности.

В исследовании, проведенном C.Zhang и его коллегами (2022), было показано, что у женщин, у которых в день переноса эмбрионов наблюдался определенный тип кровотока в поверхностных слоях эндометрия, а его объем достигал более 3 мл, и проявлялась перистальтика в виде характерных FC-волн (движения от основания матки к шейке), значительно повышалась вероятность наступления клинически подтвержденной беременности [34].

Несмотря на это, наиболее точным и предпочтительным методом для диагностики гипопластического эндометрия является гистероскопическое исследование, дополненное гистологическим анализом. В качестве дополнительных подходов особое значение приобретают иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое тестирование, направленные на определение маркеров рецептивности эндометрия в фазе, когда происходит имплантация [35].

Ведутся активные дискуссии относительно диагностической значимости толщины эндометрия, стандартов оценки его функциональной зрелости и роли вспомогательных методов, таких как молекулярная и иммуногистохимическая верификация рецептивности. Возникает необходимость дальнейших исследований, направленных на выработку унифицированных диагностических критериев, которые позволят более точно стратифицировать пациенток и повысить эффективность лечения.

Для повышения качества эндометрия и успешной подготовки к беременности разработаны различные стратегии, которые включают учет многофакторных механизмов его истончения. Среди них особое место занимают:

Данные терапевтические стратегии включают мультифакторное воздействие, направленное на регенерацию, ремоделирование и функциональную оптимизацию эндометрия. Плохое развитие сосудов эндометрия является, возможно, основной причиной тонкого эндометрия из-за снижения фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в железистом эпителии, следовательно, индуцирование ангиогенеза является эффективной стратегией лечения тонкого эндометрия.

Исследование, проведённое группой Lei L., продемонстрировало перспективность применения ангиогенных гидрогелевых микросфер на основе метакрилированной гиалуроновой кислоты (HAMA) с включением сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) для регенерации тонкого эндометрия. Благодаря использованию метода микрофлюидного электрораспыления удалось добиться высокой эффективности инкапсуляции и пролонгированного контролируемого высвобождения активных веществ, что критически важно для устойчивой ангиогенез-стимулирующей активности в эндометриальной ткани [36].

 Для воздействия на ТЭ предлагаются различные подходы, в частности применение стволовых клеток (СК), инфузии аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы (Platelet-rich Plasma — PRP) и др. В терапии СК наиболее часто используют мезенхимальные СК (mesenchymal stem cells — MSC) и их разновидности. В опыте A. Tersoglio и соавт. продемонстрировано, что применение MSC ткани эндометрия (enMSCs) приводит к значительному увеличению толщины эндометрия, а также к нормализации иммуногистохимических, гистологических, цитометрических показателей [37].

Qizhi Shuai с соавт. (2023) в своем исследовании отмечают, что применение гидрогеля, содержащего рекомбинантный коллаген (Alg-rCo III), загруженного мезенхимальными стволовыми клетками (MSC/Alg-rCo III), значительно индуцирует регенерацию эндометрия и повышение фертильности in vivo за счет регуляции мезенхимально-эпителиального перехода стромальных клеток эндометрия [38].

Xu B с соавт. (2021) подтвердил применение гомогенных микросфер Matrigel размером 560 мкм, в которые загружали около 1500 MSC и вводили их в участки с тонким эндометрием. Было доказано, что эта минимально инвазивная процедура значительно увеличивает толщину эндометрия более чем в один раз после 21 дня (p <0,0001) и коэффициент фертильности от 25% до 75% в поврежденной и восстановленной матке (p <0,001) соответственно [39].

Использование секретома мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) представляет собой перспективный подход в терапии гипопластического эндометрия и маточного фактора бесплодия [40]. Клинические исследования подтверждают эффективность данного подхода. Так, в метаанализе, включающем 1173 женщин, было показано, что внутриматочное введение PBMC значительно повышает показатели клинической беременности, имплантации и живорождения у пациенток с тремя и более неудачными попытками имплантации [41]. В другом исследовании, проведенном на 253 пациентках, внутриматочное введение PBMC привело к значительному увеличению клинической беременности (42,1% против 16,7%) и имплантации (25,0% против 9,4%) у женщин с повторными неудачами имплантации [42].

Данные морфологического исследования эндометрия перед планированием ЭКО у пациенток, получивших курс комплексного лечения, включающего Суперлимф в период прегравидарной подготовки, свидетельствует о значительном улучшении его структуры по сравнению с контролем (соответствие дню цикла, уменьшение склероза спиральных артерий и перигландулярного фиброза), что позволяет улучшить результаты ЭКО и исходы беременностей [43].

L. Xu и соавт., используя технологию CellChat, пришли к выводу, что в ТЭ пути, участвующие в иммунных и воспалительных реакциях, оказались самыми активными [44]. Однако данное суждение требует дополнительных динамических исследований для применения в целях изучения причин ТЭ.

В рамках работы Арутюнян Н. А. с соавт. (2023) было обследовано 50 женщин с подтвержденным диагнозом бесплодия и тонким эндометрием. Результаты показали, что фотодинамическая терапия (ФДТ) эндометрия во второй фазе цикла, проводимая внутриполостно, способствует улучшению менструального цикла, обеспечивает длительный положительный клинический эффект, нормализует толщину и структуру эндометрия (достижение трехслойности), увеличивает вероятность наступления беременности и уменьшает вероятность возникновения осложнений в период беременности [45].

По данным Шнейдерман М.Г. с соавт. (2023), одним из эффективных и безопасных методов для подготовки слизистой оболочки матки к переносу эмбрионов у женщин с неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения в анамнезе из-за проблем с прикреплением плодного яйца (связанных с недостаточной толщиной эндометрия), может рассматриваться применение техники троекратного газового инфлационного орошения полости матки, включающей смесь углекислого газа и азота [46].

В связи с тем, что хронический эндометрит является предшествующим фактором в развитии тонкого эндометрия, ряд ученых выдвигает гипотезу о потенциальной эффективности этиотропного подхода, направленного на устранение инфекционных агентов для восстановления рецептивности эндометрия [47]. В то же время, исходя из мнения других исследователей даже при наличии остаточной воспалительной реакции в тканях, основные структурные и функциональные нарушения эндометрия обычно наблюдаются без обнаружения патогенной микрофлоры непосредственно в полости матки [48].

В 2022 году Мирзаева и соавторы провели клиническое исследование у женщин с репродуктивными нарушениями, которое включало не только стандартную гормональную поддержку, но и внутриматочное орошение растворами, содержащими кавитационно-активированный антисептический компонент и цитопротектор на основе цитохрома C. Результаты показали, что после трёх курсов комбинированного лечения наблюдалось статистически достоверное повышение концентрации α-2-микроглобулина в сыворотке крови пациенток, что может свидетельствовать об улучшении имплантационного потенциала эндометрия [49].

При анализе фундаментальных принципов развития тонкого эндометрия одним из перспективных направлений комплексного подхода к лечению может стать использование цитокиновой терапии в сочетании с антимикробными пептидами, что позволяет более глубоко воздействовать на восстановление и функциональность истонченного эндометрия в процессе подготовки к зачатию [50].

В зарубежной научной литературе подчеркивается успех применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) для коррекции гипопластического эндометрия [51]. ГКСФ, секретируемый клетками эндотелия, макрофагами и другими иммунокомпетентными клетками, активно участвуя в процессе децидуализации эндометрия, действует как стимулятор роста и цитокин. Благодаря взаимодействию с аденозинмонофосфатом через апокринные и паракринные механизмы, ГКСФ способствует пролиферации и дифференциации эндометриальных клеток [52].

В научном эксперименте Hong J. с соавт. проведена трансплантация эндометриальных пластырей (ЭМ-пластырей), нагруженных мезенхимальными стволовыми клетками (ADSC), которая привела к гистологическому и биохимическому восстановлению поврежденного эндометрия [53].

В рамках современных подходов к лечению гипопластического эндометрия, особенно у женщин, планирующих беременность, одним из перспективных методов является применение неабляционного эрбиевого лазера, который воздействует на слизистую оболочку матки, стимулируя пролиферацию клеток и улучшая кровоснабжение эндометрия. Согласно результатам пилотного исследования, проведённого в ART-клинике «Виталис» в Москве в 2022–2023 гг. у женщин с неудачными имплантациями в анамнезе после переноса эмбрионов наблюдалось увеличение толщины эндометрия и улучшение его структуры [54].

Ученые, проводившие всесторонний анализ, пришли к выводу о неопределенности в выборе наилучшего подхода к терапии гипоплазии эндометрия: ни один существующий метод лечения пациенток данной группы не демонстрирует преимущество перед другими. Это обусловило необходимость разработки рациональных комбинаций различных методик, направленных на восстановление тонкого слоя слизистой оболочки матки.

На сегодняшний день проблема тонкого (гипопластического) эндометрия остаётся одной из наиболее значимых и до конца не решённых в современной репродуктивной медицине. Несмотря на значительный прогресс в разработке вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), недостаточная толщина и функциональная несостоятельность эндометрия остаются частыми причинами неудачных попыток имплантации эмбрионов и низкой частоты наступления беременности как в программах ЭКО, так и при естественном зачатии. За последние 5 лет в мировом научном пространстве появилось множество исследований, посвящённых патогенезу, диагностике и лечению данной патологии.

В клинической практике особый интерес вызывают такие инновационные терапевтические стратегии, как использование экзосом мезенхимальных стволовых клеток (особенно костного мозга и пуповинной крови), что продемонстрировало способность к восстановлению ангиогенеза, снижению апоптоза и стимуляции пролиферации клеток эндометрия. В равной степени перспективными считаются методы применения богатой тромбоцитами плазмы (PRP), цитопротекторов (в том числе цитохрома C), а также местная терапия с использованием факторов роста. Применение секретома мононуклеаров периферической крови также зарекомендовало себя как многообещающая альтернатива клеточной терапии.

Несмотря на положительные результаты в рамках отдельных клинических наблюдений, до настоящего времени ни один из предложенных методов не получил статуса «золотого стандарта», что подчёркивает необходимость дальнейших мультицентровых рандомизированных исследований. Учитывая высокий уровень распространённости маточного фактора бесплодия и отсутствие универсального подхода к его терапии, проблема гипопластического эндометрия останется крайне актуальной. Это требует продолжения научных изысканий, междисциплинарного взаимодействия и разработки персонализированных подходов к ведению пациенток с данной патологией.